Sustitución de receptores de células T de precisión no virales para terapia celular personalizada

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La genética
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• Los receptores de células T (TCR) son cruciales para que las células T identifiquen mutaciones específicas del cáncer.
• Las terapias actuales de células T a menudo se enfrentan a desafíos en cuanto a especificidad y eficacia contra los tumores sólidos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y evaluar un enfoque de edición del genoma CRISPR-Cas9 no viral de grado clínico para la ingeniería de células T con TCRs específicos de neoantígenos (neoTCR).
• Evaluar la seguridad, la viabilidad y el tráfico in vivo de células T de productos de células T de ingeniería neoTCR en pacientes con cánceres sólidos refractarios.

Principales métodos:

• Eliminación simultánea de los genes endógenos TRAC y TRBC mediante la edición del genoma no viral CRISPR-Cas9.
• Inserción de TCRs específicos del neoantígeno (neoTCRs) en el locus TRAC, con neoTCRs aislados usando reactivos personalizados de captura del neoantígeno-HLA.
• Ensayos clínicos de fase I en los que se administran hasta tres productos de células T transgénicas neoTCR distintos en una escala de dosis a pacientes con cánceres sólidos refractarios.

Principales resultados:

• El éxito de la eliminación simultánea de genes TCR endógenos y la eliminación de los neoTCR mediante un método de edición de genoma de precisión no viral en un solo paso.
• Las células T transgénicas neoTCR se detectaron en las biopsias tumorales posteriores a la infusión con frecuencias más altas que las células TCR endógenas previas a la infusión, lo que indica un tráfico exitoso del tumor.
• Efectos secundarios manejables observados, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas y la encefalitis en un paciente cada uno, junto con los efectos secundarios esperados relacionados con la quimioterapia.

Conclusiones:

• Demostró la viabilidad de aislar y clonar múltiples TCR dirigidos a neoantígenos mutacionales.
• Estableció la fabricación de grado clínico y la seguridad de la infusión de múltiples productos de células T neoTCR editadas genéticamente.
• Confirmó la capacidad de las células T diseñadas para el tráfico a los sitios de tumores en pacientes, apoyando el potencial de este enfoque para la inmunoterapia del cáncer.