La muerte de las células tumorales del colon causa dependencia de mTOR por estimulación paracrina P2X4

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Biología celular
• La medicina molecular

Sus antecedentes:

• Los tumores sólidos mantienen el crecimiento a través de un equilibrio de muerte celular y proliferación.
• Las células cancerosas moribundas pueden activar programas de reparación pro-tumorigénicos en el microambiente tumoral.
• El impacto directo de las células cancerosas moribundas en las células tumorales vecinas y la resistencia a la terapia sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos directos de la muerte de las células cancerosas inducida por la quimioterapia en el epitelio tumoral vecino.
• Aclarar los mecanismos por los que las células moribundas contribuyen a la resistencia a la terapia.
• Identificar posibles objetivos terapéuticos para las terapias combinadas.

Principales métodos:

• Se utilizaron organoides de tumores colorrectales derivados del paciente.
• Se investigó la liberación de ATP, la activación del receptor P2X4 y las vías de señalización mTOR.
• Se evaluó el papel de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y el daño al ADN.
• Terapias combinadas evaluadas que incluyen quimioterapia, inhibición de P2X4 y bloqueo de mTOR.

Principales resultados:

• La muerte celular inducida por la quimioterapia libera ATP, activando los receptores P2X4 y un programa de supervivencia dependiente de mTOR en las células cancerosas vecinas.
• Esto crea un
• Adicción al mTOR
• en las células supervivientes debido a la producción de ROS y daño en el ADN.
• La inhibición de P2X4 o mTOR sinergiza con la quimioterapia, causando una muerte celular significativa y una regresión tumoral.
• La eliminación de ROS evita la dependencia de la activación de mTOR.

Conclusiones:

• Las células cancerosas moribundas inducen una dependencia de las vías antiapoptóticas en las células tumorales sobrevivientes.
• La orientación del receptor P2X4 o la vía mTOR junto con la quimioterapia ofrece una estrategia de terapia combinada prometedora.
• Este enfoque es particularmente relevante para los tumores epiteliales que expresan P2X4.