Estructuras cryo-EM del disco inflamatorio NLRP3 activo

Área de la Ciencia:

• La inmunidad innata
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los inflammasomas son complejos citosólicos que activan la caspasa-1 al detectar señales de peligro.
• La proteína 3 (NLRP3) que contiene NACHT, LRR y PYD detecta el daño de la membrana e impulsa la inflamación.
• Comprender los mecanismos de activación de NLRP3 es fundamental para controlar las enfermedades inflamatorias.

Objetivo del estudio:

• Determinar la base estructural del ensamblaje activo del NLRP3.
• Para aclarar el papel de NEK7 en la activación de NLRP3.
• Para visualizar la interacción de NLRP3 con ASC y el reclutamiento de caspasa-1.

Principales métodos:

• Se utilizó la microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) para obtener estructuras de alta resolución.
• Se analizaron los complejos de NLRP3 con adenosina 5'-O-{3-tio) trifosfato, NEK7 y ASC.
• Se realizaron estudios de mutagenesis para evaluar la importancia funcional de las interacciones identificadas.

Principales resultados:

• El cryo-EM reveló oligómeros NLRP3 activos en forma de disco unidos al ATP y al NEK7.
• El dominio NACHT adopta una conformación activa, estabilizada por el dominio asociado a NACHT.
• Los PYD N-terminales forman un filamento que recluta ASC, mientras que NEK7 rompe la estructura inactiva de la jaula NLRP3.

Conclusiones:

• Los conocimientos estructurales revelan el mecanismo de activación del inflamatorio NLRP3 a través de cambios conformacionales mediados por NEK7.
• El dominio ordenado asociado a NACHT y el filamento PYD son cruciales para la formación y señalización activa del disco.
• Este estudio proporciona una comprensión molecular de cómo NEK7 transforma NLRP3 inactivo en una plataforma de señalización inflamatoria.