Bases moleculares para la activación selectiva de la quimiogenética basada en DREADD

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Los receptores de diseño activados exclusivamente por medicamentos de diseño (DREADD) son herramientas quimiogenéticas esenciales para controlar la actividad neuronal y la señalización celular.
• Los DREADD basados en receptores muscarínicos, específicamente el hM3Dq acoplado a Gq para la excitación y el hM4Di acoplado a Gi / o para la inhibición, se utilizan ampliamente en la neurociencia.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras de alta resolución de los complejos DREADD unidos a sus actuadores.
• Aclarar los mecanismos moleculares subyacentes al reconocimiento y la activación del actuador DREADD.

Principales métodos:

• Se utilizó la microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) para obtener estructuras de alta resolución de complejos DREADD.
• Se emplearon mutagenesis, ensayos funcionales y simulaciones computacionales para complementar los datos estructurales.

Principales resultados:

• Se determinaron cuatro estructuras de crio-EM de alta resolución: hM3Dq-miniGq con descloroclozapina, hM4Di-miniGo con descloroclozapina, hM3Dq-miniGq con clozapina-N-óxido y hM3R-miniGq con iperoxo.
• Las estructuras proporcionan información detallada sobre las interacciones de unión entre los DREADD y sus actuadores quimiogenéticos específicos.
• El análisis reveló la base molecular para la activación de DREADD por diferentes ligandos.

Conclusiones:

• Las estructuras determinadas ofrecen una comprensión molecular de las interacciones de los actuadores DREADD-quimogenéticos.
• Estos hallazgos facilitarán el diseño racional y el desarrollo de herramientas quimiogenéticas de próxima generación para la investigación en neurociencias.