Acceso a diversos bloques de construcción de ácido carboxílico azólico a través de la carboxilación C-H leve:...

Área de la Ciencia:

• Química orgánica
• Química sintética
• Química Heterocíclica

Sus antecedentes:

• La funcionalización directa de los enlaces C-H en los heterociclos es crucial para sintetizar moléculas complejas.
• Los métodos existentes para la funcionalización de azoles a menudo requieren condiciones duras o catalizadores metálicos.
• La ampliación del espacio químico accesible de los derivados de azoles es importante para el descubrimiento de fármacos y la ciencia de los materiales.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método de carboxilación C-H suave y libre de metales para los azoles.
• Permitir el acceso directo a los ácidos azole-2-carboxílicos y sus derivados de amida en un procedimiento de un solo recipiente.
• Demostrar la amplia utilidad y transferibilidad del protocolo desarrollado para la síntesis de bibliotecas.

Principales métodos:

• Carboxilación de C-H sin metales mediante el uso de reactivos de triflato de silicio.
• Acoplamiento de una sola amida después de la carboxilación.
• Análisis del alcance del sustrato guiado por aprendizaje automático.
• Cálculos de la teoría funcional de la densidad (DFT) para conocimientos mecanicistas.

Principales resultados:

• Síntesis exitosa de varios ácidos azole-2-carboxílicos y azole-2-amidas.
• Tolerancia del grupo funcional demostrada y condiciones de reacción leve.
• Aplicaciones transferibles establecidas, incluida la utilización de CO2 a baja presión, el etiquetado de 13CO2 y la amidación directa de C-H con isocyanatos.
• Logró una tasa de éxito de la biblioteca del 90% en un flujo de trabajo de síntesis paralelo.

Conclusiones:

• El protocolo desarrollado ofrece una expansión significativa de las azole-2-amidas accesibles.
• Los triflados de sililo son mediadores clave para la desprotonación de C-H y la estabilización de los intermedios.
• La metodología permite una síntesis eficiente de la biblioteca y proporciona acceso a bloques de construcción valiosos.