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Updated: Aug 17, 2025
05:22
Author Spotlight: Characterizing DNA Replication of Pathogenic Repeats to Uncover Mechanisms of Replication Fork Stalling and Expansion
Published on: September 13, 2024
838
Expansiones repetidas recurrentes en los genomas del cáncer humano
Graham S Erwin1, Gamze Gürsoy2,3, Rashid Al-Abri4
1Department of Genetics, Stanford University, Stanford, CA, USA. gerwin@stanford.edu.
Nature
|December 14, 2022
Resumen
Las expansiones repetidas en el ADN, que se sabe que causan enfermedades, se han identificado recientemente como un factor significativo en varios tipos de cáncer. Los investigadores encontraron expansiones específicas de repetición relacionadas con los subtipos de cáncer y la posible regulación génica, que ofrecen nuevas vías para la investigación del cáncer.
Área de la Ciencia:
- La genómica
- Biología del cáncer
- Genética molecular
Sus antecedentes:
- Las expansiones de repetición en tándem (TR) causan más de 50 enfermedades, pero su papel en el cáncer está poco estudiado.
- Si bien se conoce la inestabilidad de los microsatélites en TR cortos en el cáncer, las expansiones de TR más grandes siguen sin investigarse en gran medida.
- La investigación existente se centra principalmente en los trastornos neurológicos, descuidando las expansiones de TR en otras enfermedades como el cáncer.
Objetivo del estudio:
- Identificar y analizar sistemáticamente las expansiones de repetición en tándem en diversos tipos de cáncer.
- Investigar la distribución genómica y las posibles funciones reguladoras de las expansiones de repetición recurrentes (RRE) en el cáncer.
- Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a expansiones específicas de repetición en las células cancerosas.
Principales métodos:
- Análisis de 2.622 genomas de cáncer de 29 tipos distintos de cáncer para identificar las expansiones de TR.
- Análisis bioinformático para detectar expansiones repetidas recurrentes y evaluar su distribución genómica.
- Secuenciación de ADN de larga lectura para la validación de ERR específicos, incluida una expansión de repetición de GAAA cerca de UGT2B7.
- Experimentos preliminares in vitro para evaluar el efecto de la orientación de un rRE específico en la proliferación de células cancerosas.
Principales resultados:
- Se identificaron expansiones de TR en 2.622 genomas de cáncer en 29 tipos de cáncer.
- Se descubrieron 160 expansiones de repetición recurrentes (ERR) en siete tipos de cáncer, la mayoría de los cuales eran específicos del subtipo.
- Las ERR encontradas se enriquecen cerca de los elementos cis-reguladores candidatos, lo que sugiere un papel en la regulación génica.
- Se detectó una expansión de repetición de GAAA cerca de UGT2B7 en el 34% de las muestras de carcinoma de células renales, validada por secuenciación.
- En experimentos preliminares se observó una disminución dependiente de la dosis en la proliferación de células cancerosas tras el tratamiento con una molécula dirigida a los GAAA.
Conclusiones:
- Las expansiones repetidas recurrentes representan una fuente significativa y previamente inexplorada de variación genética en el cáncer humano.
- Los hallazgos destacan el potencial de las ERR para impulsar el desarrollo del cáncer y sugieren su utilidad como biomarcadores del cáncer.
- Se proporciona un catálogo completo de ERR, allanando el camino para una mayor investigación sobre sus funciones funcionales y orientación terapéutica en oncología.
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