La desregulación transcripcional subyace tanto al síndrome de arritmia monogénica como a los modificadores comunes de...

Área de la Ciencia:

• Genética cardiovascular
• Cardiología molecular
• Biología de sistemas

Sus antecedentes:

• El síndrome de Brugada (BrS) es una arritmia hereditaria a menudo relacionada con mutaciones en el gen SCN5A.
• Se identificó una familia con BrS y una rara variante TBX5-G145R, que carece de mutaciones SCN5A.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la variante TBX5-G145R en la patogénesis del síndrome de Brugada.
• Para aclarar los mecanismos moleculares y electrofisiológicos subyacentes.

Principales métodos:

• Se han generado células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con BrS con TBX5-G145R.
• Las iPSC diferenciadas en cardiomiocitos (iPSC-CM) para análisis electrofisiológicos y transcriptómicos.
• Utilizó CRISPR/Cas9 para la corrección genética e investigó la vía PDGF/PI3K.

Principales resultados:

• La variante TBX5-G145R redujo la actividad transcripcional, causando una disminución del pico y un aumento de la corriente de sodio tardía (I_Na).
• Esto se relacionó con la regulación directa a la baja de SCN5A y la alteración de la señalización PI3K mediada por el receptor PDGF.
• El bloqueo del receptor PDGF prolongó los potenciales de acción, y los niveles de PDGF se correlacionaron inversamente con el intervalo QTc en humanos.

Conclusiones:

• Las variantes TBX5 pueden causar BrS a través de la reducción de la transcripción de SCN5A.
• Se identificó un nuevo mecanismo de arritmogénesis que involucra la interrupción de la señalización de PDGF-PI3K que conduce a una mayor corriente tardía de sodio.