Funcionalización enantioselectiva de enlaces α-C-H simples y duales de aminas cíclicas a través de la transferencia...

Área de la Ciencia:

• Química orgánica
• Biocatálisis
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• Las aminas cíclicas son cruciales en productos farmacéuticos y naturales.
• La funcionalización directa C-H ofrece un valor sintético para la elaboración de estos motivos.
• Los métodos existentes a menudo carecen de eficiencia o estereoselectividad.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia biocatalítica basada en el hierro para la funcionalización enantioselectiva α-C-H de los heterociclos N saturados.
• Para utilizar variantes del citocromo P450 diseñadas para las reacciones de transferencia de carbenos.
• Para permitir la funcionalización en la última etapa de los andamios de drogas.

Principales métodos:

• Utilizando el citocromo P450 CYP119 derivado de Sulfolobus solfataricus para el biocatálisis.
• Utilizando diazoacetona y diazoacetato de etilo como donantes de carbenos para la funcionalización de C-H.
• Desarrollo de estrategias de funcionalización de C-H con una sola olla y en tándem.

Principales resultados:

• Alcanzado alto rendimiento, actividad catalítica y estereoselectividad (hasta 99:1 e.r.) en la funcionalización α-C-H de las pirrolidinas.
• Se ha demostrado un alto volumen de negocios (hasta 20.350 TON) con las variantes de ingeniería P450.
• Estrategias combinadas con éxito para la selectividad diastereo y enantiodivergente controlada por enzimas en la funcionalización dual C-H.

Conclusiones:

• Desarrolló un método biocatalítico eficiente y sintonizable para la funcionalización asimétrica α-C-H de los heterociclos N saturados.
• La metodología es escalable a la síntesis a escala de gramos y aplicable al descubrimiento de fármacos.
• Ofrece nuevas vías para sintetizar y optimizar moléculas bioactivas.