Análisis integrador de la cardiogénesis en una sola célula identifica trayectorias de desarrollo y mutaciones no...

Área de la Ciencia:

• Biología cardiovascular
• La epigenética
• Biología del desarrollo

Sus antecedentes:

• La comprensión del desarrollo celular cardíaco requiere un mapeo epigenómico y transcripcional detallado.
• El desarrollo del corazón fetal humano implica vías de diferenciación complejas y redes reguladoras.

Objetivo del estudio:

• Definir el panorama epigenómico y transcripcional multicelular del desarrollo cardíaco humano.
• Identificar los elementos reguladores y las actividades de los factores de transcripción que impulsan la diferenciación de las células cardíacas.
• Investigar la base genética de la enfermedad cardíaca congénita (CHD) mediante el análisis de las variaciones reguladoras.

Principales métodos:

• Mapas de accesibilidad de cromatina de una sola célula generados a partir de tejidos cardíacos fetales humanos.
• Se utilizaron modelos de aprendizaje profundo para interpretar los léxicos de motivos de TF a partir de perfiles de accesibilidad.
• Paisajes reguladores de células cardíacas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y contrastados in vivo.
• Se analizaron las mutaciones de novo en los pacientes con ECC frente a los controles.

Principales resultados:

• Se identificaron ocho trayectorias principales de diferenciación de células cardíacas con firmas de actividad TF dinámicas.
• Se ha optimizado la diferenciación in vitro de las células epicárdicas mediante el contraste de paisajes reguladores.
• Descifrado por tipo celular resuelto determinantes de la secuencia cis-reguladora del desarrollo del corazón.
• Se encontró enriquecimiento de mutaciones que afectan la accesibilidad de la cromatina en el endotelio arterial de los casos de ECC.

Conclusiones:

• Este trabajo proporciona un mapa completo de las secuencias reguladoras del desarrollo cardíaco.
• La alteración de los elementos reguladores específicos del tipo de célula está implicada en la enfermedad cardíaca congénita.
• Los hallazgos ofrecen información sobre la optimización de las terapias cardíacas basadas en células madre y la comprensión de la etiología de la ECH.