La glucosa disocia los dímeros DDX21 para regular el empalme del ARNm y la diferenciación tisular

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• La bioquímica
• Diferenciación celular

Sus antecedentes:

• La glucosa es una fuente de energía primaria, pero su papel regulador en las interacciones de proteínas, particularmente durante la diferenciación celular, se subestima.
• Los niveles intracelulares de glucosa fluctúan durante la diferenciación, lo que sugiere un potencial papel de señalización más allá del suministro de energía.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel poco apreciado de la glucosa en el control de las interacciones proteicas, centrándose específicamente en sus efectos durante la elevación de la glucosa intracelular asociada a la diferenciación.
• Para dilucidar el mecanismo por el cual la glucosa modula la función de las proteínas de unión al ARN (RBPs), utilizando la DDX21 ARN helicasa como modelo.

Principales métodos:

• Se utilizó la química de clic de azido-glucosa para identificar las RBP que se unen a la glucosa.
• Caracterizó la interacción de la glucosa con la helicasa de ARN DDX21, incluido su dominio de unión al ATP.
• Se evaluó el impacto de la glucosa en la conformación DDX21, la actividad de la helicasa, la dimerización y la localización celular durante la diferenciación epidérmica.
• Investigó la unión de DDX21 a motivos específicos de ARNm y su papel en el empalme pre-ARNm de genes relacionados con la diferenciación.

Principales resultados:

• La glucosa se une directamente al dominio de unión al ATP de DDX21, alterando su conformación, inhibiendo su actividad de helicasa y promoviendo la disociación de dímeros.
• La glucosa intracelular elevada durante la diferenciación desencadena la reubicación de DDX21 desde el nucleolo hasta el nucleoplasma, donde forma complejos con factores de empalme de ARN.
• DDX21 se une a un motivo específico de SCUGSDGC en intrones de ARNm de una manera dependiente de la glucosa, promoviendo el empalme de genes pro-diferenciación esenciales (GRHL3, KLF4, OVOL1, RBPJ).

Conclusiones:

• La glucosa actúa como un regulador bioquímico de la función de la ARN helicasa mediante la modulación de la dimerización y la actividad de DDX21.
• Este mecanismo dependiente de la glucosa es crítico para controlar el empalme del ARN y promover la diferenciación tisular.
• Descubre una nueva vía bioquímica que vincula el metabolismo celular con la regulación génica durante la diferenciación.