Resolución atómica de los eventos de desprotonación inducida por cambio de pH en las fibrillas amiloides en forma de...

Área de la Ciencia:

• Enfermedades neurodegenerativas
• Desdoblamiento y agregación de proteínas
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por agregados de proteínas amiloide-β (Aβ).
• Las fibrillas Aβ ((1-42) son componentes clave de las placas seniles en pacientes con EA.
• Estudios previos mostraron que las fibrillas Aβ 1-42 formadas a pH ácido exhiben un pliegue distinto con un núcleo N-terminal.

Objetivo del estudio:

• Investigar la estabilidad y la integridad estructural de las fibrillas Aβ1-42 en un rango de valores de pH, específicamente desde las condiciones ácidas hasta las fisiológicas.
• Para determinar si el pliegue de las fibrillas, en particular la participación de la región N-terminal en el núcleo, se mantiene a un pH más alto.
• Comprender el impacto de los cambios de pH en los estados de protonación de los residuos cargados y su efecto en la conformación de las fibrillas.

Principales métodos:

• Espectroscopia de RMN en estado sólido para proporcionar información estructural específica del residuo.
• Simulaciones de dinámica molecular para modelar el comportamiento de las fibrillas.
• Métodos biofísicos para evaluar la estabilidad y las propiedades de las fibras.

Principales resultados:

• El pliegue fibril predominante (pliegue LS) de Aβ- 1-42 se mantuvo sin cambios desde el pH 2 hasta el pH 7.
• La región N-terminal se mantuvo consistentemente como parte del núcleo rígido de las fibrillas en todo el rango de pH analizado.
• Se observaron cambios en los estados de protonación de los residuos cargados a partir de pH 5, con un pKa local de 5,4 para la desprotonación A42 que afectaba a las conformaciones locales.

Conclusiones:

• Las fibrillas Aβ ((1-42), caracterizadas por la integración del núcleo LS y N-terminal, son estables a pH fisiológico.
• La estabilidad observada sugiere que esta conformación fibril específica puede ser relevante en el contexto de la patología de la enfermedad de Alzheimer.
• La comprensión de los cambios estructurales dependientes del pH proporciona información sobre los mecanismos de agregación de Aβ y los posibles objetivos terapéuticos.