Estructura del megacomplejo lisosomal mTORC1-TFEB-Rag-Ragulator

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• TFEB es un regulador clave de la biogénesis lisosómica y la autofagia.
• mTORC1 fosforila el TFEB, controlando su actividad.
• El mecanismo único de reclutamiento de mTORC1 de TFEB es distinto de otros sustratos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la contratación de TFEB para mTORC1.
• Comprender el papel de las Rag GTPases y FLCN en la fosforilación de TFEB.
• Investigar el mecanismo de la interacción TFEB-mTORC1.

Principales métodos:

• Microscopía electrónica criogénica (cryo-EM) para determinar la estructura del "megacomplejo".
• Ensayos bioquímicos para analizar las interacciones TFEB-mTORC1.
• Ensayos celulares para evaluar el impacto de las mutaciones en la localización de TFEB y la actividad de mTORC1.

Principales resultados:

• Dos complejos Rag-Ragulator presentan TFEB al mTORC1.
• Un complejo Rag-Regulator no canónico atraca a través de RagC-GDP, uniendo TFEB a través de una abrazadera de aspartato.
• Las mutaciones en la pinza de unión TFEB causan la localización de TFEB nuclear constitutiva.
• La estructura revela las extensas interacciones de TFEB con los componentes de Rag y Raptor.

Conclusiones:

• La estructura megacompleja TFEB-mTORC1 explica la dependencia de FLCN y RagC-GDP.
• El mecanismo vinculante único pone de relieve la regulación distinta de TFEB por mTORC1.
• Comprender esta interacción proporciona información sobre la homeostasis celular y las vías de la enfermedad.