Aminación Pd catalizada de haluros de heteroarilo de cinco miembros sensibles a las bases con aminas alifáticas

Área de la Ciencia:

• Química orgánica
• Catálisis
• Química medicinal

Sus antecedentes:

• El acoplamiento cruzado C-N catalizado por paladio es crucial para sintetizar compuestos que contienen nitrógeno.
• Las reacciones de acoplamiento que involucran haluros de heteroarilo de cinco miembros y aminas estéricamente obstaculizadas siguen siendo un desafío.
• Los métodos existentes suelen tener una tolerancia de grupo funcional y un alcance de sustrato limitados.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método versátil y tolerante a los grupos funcionales para el acoplamiento cruzado C-N catalizado por Pd.
• Para permitir el acoplamiento de haluros de heteroarilo de cinco miembros con diversas aminas primarias y secundarias.
• Para abordar la transformación poco explorada de aminas estéricamente exigentes en reacciones de acoplamiento cruzado.

Principales métodos:

• Utilizó un catalizador de paladio apoyado por el ligando GPhos.
• Se utiliza trimetilsilanolato de sodio (NaOTMS) como base de fuerza moderada.
• Investigó los efectos sinérgicos del sistema de base y catalizador en la eficiencia del acoplamiento.

Principales resultados:

• Se obtuvieron rendimientos de buenos a excelentes para reacciones de acoplamiento que involucran heteroarenos farmacéuticamente relevantes como los 2-H-1,3-azoles.
• Se demostró por primera vez el acoplamiento de alto rendimiento de varios haluros heteroarilicos de cinco miembros con aminas secundarias cíclicas y acíclicas estéricamente exigentes.
• Se han acoplado con éxito bloques de construcción de química medicinal densamente funcionalizados, mostrando una amplia aplicabilidad.

Conclusiones:

• El método desarrollado ofrece un enfoque versátil y tolerante a los grupos funcionales para el acoplamiento cruzado C-N.
• La combinación de la base NaOTMS y el catalizador Pd soportado por GPhos supera efectivamente la desactivación del catalizador y el obstáculo estérico.
• Esta metodología amplía el conjunto de herramientas sintéticas para la construcción de heterociclos complejos que contienen nitrógeno relevantes para el descubrimiento de fármacos.