Reducción de la afinidad como estrategia para estimular el agonismo de los anticuerpos inmunomoduladores

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología molecular
• Desarrollo de anticuerpos terapéuticos

Sus antecedentes:

• La maduración de afinidad de anticuerpos tiene como objetivo la unión de alta afinidad para la neutralización del patógeno y la eficacia terapéutica.
• La relación entre la afinidad de los anticuerpos y la función de los anticuerpos inmunomoduladores dirigidos a la señalización de los receptores sigue siendo poco explorada.

Objetivo del estudio:

• Investigar la relación afinidad-función de los anticuerpos inmunomoduladores dirigidos a los receptores CD40, 4-1BB y PD-1.
• Para determinar si una menor afinidad de anticuerpos puede mejorar la señalización de los receptores y la activación de las células inmunes.

Principales métodos:

• Se examinó la afinidad de unión de anticuerpos y la actividad funcional en tres receptores inmunes clave: CD40, 4-1BB y PD-1.
• Variantes de baja afinidad de los anticuerpos monoclonales, incluido el nivolumab (anti-PD-1).
• Se evaluó la activación de las células inmunes, la expansión de las células T y la actividad antitumoral en modelos preclínicos.

Principales resultados:

• La baja afinidad de anticuerpos, en lugar de la alta afinidad, dio lugar a una mayor actividad a través de un mayor agrupamiento de receptores.
• Los anticuerpos CD40 de baja afinidad aumentaron la activación de las células inmunes, la expansión de las células T y la eficacia antitumoral.
• Un anticuerpo inerte anti-4-1BB fue convertido en un agonista a través de la modificación de afinidad.
• Las variantes de baja afinidad del anti-PD-1 (nivolumab) mostraron una mayor señalización y activación de las células T.

Conclusiones:

• La afinidad de anticuerpos puede ser diseñada para optimizar la función de anticuerpos inmunomoduladores, con una menor afinidad que mejora el agonismo.
• Este enfoque proporciona una estrategia ajustable para desarrollar terapias potentes de anticuerpos en varias familias de receptores.
• Los hallazgos ofrecen un nuevo paradigma para la señalización de receptores mediados por anticuerpos y el desarrollo terapéutico.