Separación de fase aberrante y disfunción nucleolar en enfermedades genéticas raras

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología molecular
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• Miles de variantes genéticas están vinculadas a la enfermedad, pero su impacto funcional a menudo es desconocido, especialmente dentro de las regiones de proteínas intrínsecamente desordenadas.
• Las regiones intrínsecamente desordenadas juegan un papel en procesos celulares cruciales como la separación de fases y la formación de condensados biomoleculares, como el nucleolo.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo las variantes asociadas a la enfermedad en regiones de proteínas intrínsecamente desordenadas afectan la separación de fases, la localización del condensado y la función celular.
• Para identificar la causa genética de la braquifalangia, la polidactilia y el síndrome de aplasia tibial.

Principales métodos:

• Catalogando más de 200.000 variantes en las colas de proteínas desordenadas.
• Analizando las variantes de cambio de marco que crean colas ricas en arginina en los factores de transcripción.
• Evaluar el impacto de las variantes en la separación de la fase proteica, la partición nucleolar y la biogénesis del ARNr.

Principales resultados:

• Se descubrieron variantes de cambio de marco de novo en HMGB1 que causan braquifalangia, polidactilia y síndrome de aplasia tibial.
• Estas variantes alteran la separación de fase de HMGB1, mejoran su partición en el nucleolo y interrumpen la función nucleolar.
• Identificó más de 600 cambios de marco que crean colas ricas en arginina en varias proteínas, con muchas variantes asociadas a enfermedades que mejoran la partición nucleolar y alteran la biogénesis del ARNr.

Conclusiones:

• Las variantes asociadas a la enfermedad en regiones intrínsecamente desordenadas pueden desregular la función de condensado biomolecular, lo que lleva a síndromes raros.
• Un número significativo de variantes genéticas puede afectar a los nucleolos y otros condensados, contribuyendo a las enfermedades humanas.
• Identificó la causa genética específica de la braquifalangia, la polidactilia y el síndrome de aplasia tibial a través del análisis de las variantes HMGB1.