Arquitectura poligénica de la variación de codificación rara a través de 394,783 exomas

Área de la Ciencia:

• La genética
• La genómica
• Características complejas

Sus antecedentes:

• Las variantes genéticas comunes y raras influyen en rasgos y enfermedades complejas.
• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado muchas asociaciones de variantes comunes, mientras que la secuenciación del exoma revela asociaciones de variantes raras.
• La arquitectura genética de las variantes raras y su relación con las variantes comunes siguen siendo incompletamente comprendidas.

Objetivo del estudio:

• Cuantificar la heredabilidad explicada por las cargas genéticas de las variantes de codificación raras en 22 rasgos y enfermedades comunes.
• Para comparar la arquitectura y los efectos de las variantes genéticas raras frente a las comunes.
• Investigar la convergencia mecánica entre las asociaciones de variantes comunes y raras.

Principales métodos:

• Análisis de 394,783 exomas de Biobanco del Reino Unido.
• Cuantificación de la heredabilidad explicada por variantes de codificación raras (frecuencia de alelos < 1x10-3).
• Comparación de las contribuciones de heredabilidad de las variantes comunes, las variantes raras y las variantes ultra raras con pérdida de función.

Principales resultados:

• Las variantes de codificación raras explican el 1,3% de la varianza fenotípica en promedio, significativamente menos que las variantes comunes.
• Las variantes ultra raras de pérdida de función son las que más contribuyen a la heredabilidad de las variantes raras.
• Las variantes comunes y raras implican tipos celulares similares, muestran efectos pleiotrópicos en rasgos compartidos y se colocan parcialmente en genes y loci.
• La heredabilidad de la carga se concentra en genes significativos y restringidos, mientras que la heredabilidad de la variante común es más poligénica.
• La heredabilidad de la carga para la esquizofrenia y el trastorno bipolar es de aproximadamente 2%.

Conclusiones:

• Las variantes de codificación raras implican un número manejable de genes de gran efecto.
• Las asociaciones genéticas comunes y raras son convergentes mecánicamente.
• Las variantes de codificación raras contribuyen modestamente a la falta de heredabilidad y estratificación del riesgo de la población.