La inhibición de la metiltransferasa del ARN celular anula la limitación y la replicación del virus de la influenza

Área de la Ciencia:

• Virología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• Los ortomyxoviruses y los bunyaviruses utilizan las tapas del ARN 5' del huésped para la transcripción a través de "cap snatching".
• La modificación de la capa de la metiltransferasa 2'-O-ribosa 1 (MTr1) del huésped es esencial para la replicación del virus de la influenza A y B.

Objetivo del estudio:

• Identificar los inhibidores de MTr1 que restringen la replicación del virus de la gripe.
• Para aclarar el mecanismo de acción de los nuevos inhibidores de MTr1.

Principales métodos:

• Análisis funcional y detección de compuestos en silicio.
• Pruebas bioquímicas para evaluar la inhibición de MTr1.
• Estudios en explantes pulmonares humanos y modelos de ratón.

Principales resultados:

• Trifluoromethyl-tubercidin (TFMT), un nuevo compuesto, fue identificado como un inhibidor de MTr1.
• TFMT tiene como objetivo el bolsillo de unión S-adenosil-l-metionina de MTr1.
• La TFMT altera la interacción entre los ARN de la capa del huésped y la subunidad de proteína básica 2 de la polimerasa viral.
• La TFMT demostró eficacia en explantes pulmonares humanos y en modelos de ratón in vivo.
• TFMT exhibió una actividad sinérgica con los medicamentos contra la gripe aprobados.

Conclusiones:

• El huésped MTr1 es un objetivo crítico para restringir la replicación del virus de la influenza.
• TFMT es un potente inhibidor de la replicación del virus de la gripe al dirigirse a MTr1.
• La TFMT representa un candidato terapéutico prometedor para el tratamiento de la gripe, potencialmente en terapia combinada.