Dinámica conformacional de un fibril de α-sinucleína sobre la unión al receptor revelada por núcleos insensibles...

Área de la Ciencia:

• La biofísica
• La neurociencia
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Las fibrillas amiloides en enfermedades neurodegenerativas presentan núcleos de fibrillas ordenados (FC) y regiones terminales desordenadas (TR).
• Los TR desordenados son cruciales para las interacciones pero difíciles de caracterizar estructuralmente debido a su flexibilidad.
• Comprender el papel de los TR es clave para comprender la estructura, la función y la patología de las fibrillas amiloides.

Objetivo del estudio:

• Investigar la estructura intacta de las fibrillas de alfa-sinucleína (α-syn), incluidas las de FC y TR.
• Explorar la dinámica conformacional de las fibrillas α-syn al unirse al gen de activación de los linfocitos 3 (LAG3).
• Aclarar el papel de los TR en la estructura y patología de las fibrillas α-syn.

Principales métodos:

• Utilizó RMN de estado sólido detectado por 1H con núcleos insensibles mejorados por transferencia de polarización.
• Se utilizó la criomicroscopia electrónica (crio-EM) para la determinación estructural.
• RMN y cryo-EM combinados para estudiar las fibrillas α-syn intactas y sus interacciones con el LAG3.

Principales resultados:

• En las fibrillas libres, las regiones terminales N y C (TR) de α-syn están desordenadas, similar a los monómeros solubles.
• Al unirse al dominio D1 de LAG3 (L3D1), el C-TR se une directamente a L3D1.
• El N-TR se pliega en una hebra β e integra con el FC, alterando la estructura general y las propiedades superficiales de la fibrilla.

Conclusiones:

• Las TR intrínsecamente desordenadas α-syn experimentan transiciones conformacionales sinérgicas al unirse a LAG3.
• Esta transición pone de relieve el papel esencial de los TR en la regulación de la estructura y la patología de las fibrillas amiloides.
• Proporciona información mecanicista sobre cómo las TR median las interacciones y la transmisión de las fibrillas.