Los Blebs promueven la supervivencia celular mediante el montaje de centros de señalización oncogénicos

Área de la Ciencia:

• Biología celular
• Investigación del cáncer
• La señalización molecular

Sus antecedentes:

• La supervivencia celular generalmente requiere adhesión a un sustrato, con el desprendimiento que conduce a anoikis (muerte celular programada).
• Las células cancerosas a menudo adquieren la resistencia de anoikis, un paso crítico para la metástasis, al adoptar morfologías redondeadas y formar ampollas de membrana plasmática.
• La función precisa de las ampollas en contextos no migratorios, particularmente en la resistencia de los anoikis, sigue siendo poco explorada.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las manchas de membrana plasmática en la atribución de la resistencia de los anoicos.
• Para dilucidar los mecanismos moleculares por los cuales las ampollas promueven la supervivencia celular en estados separados.
• Para explorar el potencial terapéutico de dirigirse a la señalización mediada por sangre en el cáncer.

Principales métodos:

• Imágenes tridimensionales y manipulación de estados morfológicos celulares.
• Análisis de la activación de las vías de señalización (ERK, PI3K, MAPK) en respuesta a las señales.
• Investigando el papel de las proteínas de la septina y los NRAS mutantes en los centros de señalización asociados a los bleb.
• Inhibición farmacológica de los glóbulos y las septinas en células cancerosas y fibroblastos separados.
• Evaluación del impacto de la inhibición de BRAF y MEK en la supervivencia dependiente de Bleb.

Principales resultados:

• El blebbing induce la formación de núcleos de señalización en la membrana plasmática, reclutando septinas para el andamio del NRAS mutante activo y sus efectores.
• Estos centros de señalización activan las vías ERK y PI3K, promoviendo la señalización pro-supervivencia.
• La inhibición de los blobs o las septinas en las células separadas conduce a la mala localización de NRAS, a la reducción de la actividad de MAPK/PI3K y a la muerte celular.
• Las células de melanoma mutadas por BRAF se vuelven sensibles a la inhibición de bleb/septina tras el bloqueo combinado de BRAF y MEK.
• Los fibroblastos diseñados para bleb exhiben una resistencia similar a las células cancerosas, incluso sin mutaciones oncogénicas.

Conclusiones:

• Las ampollas de membrana plasmática funcionan como orgánulos de señalización que confieren resistencia a los anoikis mediante la organización de vías de supervivencia.
• El blebbing es esencial para la función oncogénica del NRAS mutante.
• La orientación de la señalización mediada por Bleb presenta una estrategia terapéutica potencial para los cánceres, particularmente en las terapias combinadas.
• Los Blebs pueden conferir resistencia a los anoikis independientemente de las mutaciones oncogénicas, destacando su papel fundamental en la supervivencia celular.