El reconocimiento de enlaces insaturados conduce a una señal sesgada en un receptor de ácidos grasos

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• Los ácidos grasos libres son cruciales para la homeostasis metabólica, a menudo se señalan a través de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR).
• Los ácidos grasos omega-3, que se encuentran en el aceite de pescado, son beneficiosos, lo que lleva a buscar sus receptores específicos.
• El receptor 120 acoplado a proteínas G (GPR120) ha sido implicado en varias enfermedades metabólicas.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la interacción de GPR120 con las hormonas de los ácidos grasos.
• Comprender cómo GPR120 diferencia entre varias estructuras de ácidos grasos y sus posiciones de doble enlace.
• Proporcionar ideas para el diseño racional de fármacos dirigidos a GPR120.

Principales métodos:

• Se han determinado seis estructuras de criomicroscopía de GPR120 unidas a hormonas de ácidos grasos o TUG891, complejas con trimadores de Gi o Gq.
• Analizado el bolsillo de unión de ligandos de GPR120, centrándose en los residuos aromáticos.
• Se investigó la selectividad del ligando sintético y la base estructural de los polimorfismos de un solo nucleótido de GPR120.

Principales resultados:

• Residuos aromáticos específicos identificados dentro de la bolsa de ligandos GPR120 responsables del reconocimiento de las diferentes posiciones de doble enlace en los ácidos grasos.
• Se ha demostrado cómo el reconocimiento distinto de ligandos por GPR120 se conecta a vías específicas de acoplamiento de efectores (Gi/Gq).
• Reveló los mecanismos estructurales por los cuales GPR120 diferencia entre enlaces dobles rígidos y enlaces únicos flexibles en ácidos grasos.

Conclusiones:

• La comprensión estructural de GPR120 proporciona información clave sobre la detección y señalización de los ácidos grasos.
• Este conocimiento facilita el diseño racional de nuevas terapias dirigidas a GPR120 para trastornos metabólicos.
• La capacidad de GPR120 para discriminar entre los tipos de enlaces de ácidos grasos es crítica para su papel fisiológico.