Respuestas de células T dirigidas al neoantígeno CD8 con terapia de bloqueo PD-1

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• La genética

Sus antecedentes:

• Los neoantígenos, derivados de mutaciones y presentados por antígenos leucocitarios humanos (HLA), son reconocidos por las células T antitumorales.
• El estudio de las respuestas de células T específicas de neoantígenos es un desafío debido a la diversidad de HLA y las muestras clínicas limitadas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el panorama de las respuestas de las células T dirigidas al neoantígeno en pacientes con melanoma metastásico sometidos a inmunoterapia contra el receptor de muerte programado-1 (PD-1).
• Identificar las características de las respuestas de las células T asociadas con la inmunoterapia efectiva.

Principales métodos:

• Aplicó nuevas tecnologías para capturar células T específicas de neoantígenos y clonar sus receptores de células T (neoTCR) de la sangre y los tumores de los pacientes.
• Se han generado reactivos personalizados de captura de neoantígeno-HLA para el aislamiento de una sola célula.
• Utilizó la edición del gen CRISPR-Cas9 para reconstituir los neoTCR en las células T del donante.

Principales resultados:

• Se identificaron clonotipos de células T policlonales que reconocían un conjunto limitado de mutaciones en pacientes con respuestas duraderas al tratamiento anti-PD-1.
• Estos clonotipos de neoTCR se detectaron recurrentemente a lo largo del tiempo tanto en muestras de sangre como de tumores.
• Los pacientes sin respuesta mostraron respuestas de células T específicas del neoantígeno pero con menor policlonalidad de TCR y ausencia de recurrencia.

Conclusiones:

• La inmunoterapia eficaz contra la PD-1 se correlaciona con la presencia de células T policlonales CD8+ dirigidas a las mutaciones inmunodominantes.
• Estas células T exhiben reconocimiento específico y citotoxicidad, como lo demuestran los experimentos de edición de genes.
• El reconocimiento recurrente de los neoantígenos por las células T a lo largo del tiempo es un sello distintivo de la inmunoterapia exitosa.