Las mutaciones de MEN1 median la resistencia clínica a la inhibición de MEN1

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología molecular
• Investigación del cáncer

Sus antecedentes:

• Las proteínas de unión a la cromatina regulan los estados celulares, particularmente en la hematopoyesis.
• Las leucemias que implican reorganizaciones de KMT2A o mutaciones de NPM1 dependen de la proteína menin para la expresión génica leucemogénica.
• Los inhibidores de la menina, como el revumenib, han demostrado una eficacia clínica en estas leucemias al interrumpir las interacciones entre la menina y la MLL1.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos de la resistencia adquirida a los inhibidores de la menina en las leucemias KMT2Ar y NPM1-mutadas.
• Identificar las alteraciones genéticas que confieren resistencia a la terapia dirigida a la menina.
• Comprender cómo las mutaciones de resistencia afectan las interacciones entre fármacos y la ocupación de la cromatina.

Principales métodos:

• Análisis de mutaciones somáticas en el gen MEN1 de pacientes con resistencia adquirida a revumenib.
• Validación de los mecanismos de resistencia en los modelos de xenotransplante.
• Utilizando una pantalla de edición de base imparcial para identificar las mutaciones de resistencia.
• Análisis bioquímicos y estructurales de proteínas de menín mutantes y sus interacciones con revumenib y MLL1.

Principales resultados:

• Se identificaron mutaciones somáticas en MEN1 en la interfaz revumenib-menina en muestras de pacientes resistentes.
• Estas mutaciones se conservaron en los modelos preclínicos y se identificaron mediante un cribado imparcial.
• Las mutaciones causan cambios estructurales que reducen la unión al revumenib pero conservan la interacción entre el menin y la MLL1.
• Los mutantes resistentes impiden el desalojo inducido por el fármaco de menin y MLL1 de la cromatina.

Conclusiones:

• La resistencia adquirida a los inhibidores de la menina es impulsada por mutaciones específicas de MEN1 en la interfaz de unión del fármaco.
• Estas mutaciones representan un mecanismo de resistencia conservado en las leucemias KMT2Ar y NPM1-mutadas.
• Este estudio demuestra que la presión de selección terapéutica conduce a mutaciones de resistencia, lo que lleva a una ocupación sostenida de la cromatina, un posible mecanismo de resistencia común para los medicamentos dirigidos a la cromatina.