El complejo endotelial HDAC1-ZEB2-NuRD impulsa el aneurisma y la disección aórtica a través de la regulación de la...

Área de la Ciencia:

• Biología vascular
• Modificaciones posteriores a la traducción
• La genética

Sus antecedentes:

• El aneurisma y la disección aórtica (AAD) son enfermedades vasculares potencialmente mortales dirigidas al endotelio.
• El papel de la proteína S-sulfhidratación, una nueva modificación posttranslacional, en la patogénesis de la AAD no está definido.
• Este estudio investiga el papel de la proteína endotelial S-sulfhydration en la regulación de la AAD.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la proteína S-sulfhidración en las células endoteliales (CE) en la regulación del aneurisma y la disección aórtica (AAD).
• Identificar los mecanismos moleculares subyacentes, incluidos los genes reguladores clave y las vías involucradas en el DAA.
• Explorar objetivos terapéuticos potenciales para la AAD basados en la modulación de la proteína S-sulfhidración.

Principales métodos:

• Se detectó la proteína S-sulfhidratación en EC durante el AAD y se identificaron genes hub.
• Se analizaron los datos clínicos y se midieron los niveles del sistema de cistioniina γ liasa (CSE) / sulfuro de hidrógeno (H2S).
• Se generaron ratones de nocaut / sobreexpresión específicos de la CE y se utilizó la proteómica y la espectrometría de masas de coinmunoprecipitación.

Principales resultados:

• Se observó una reducción de la S-sulfidación de la proteína endotelial y una disminución de los niveles de CSE/H2S en el AAD.
• Se identificó a la proteína disulfuro isomerasa (PDI) como un objetivo clave, con la S-sulhidratación aumentando su actividad y mitigando el estrés en el retículo endoplasmático.
• Se encontró que el complejo ZEB2-HDAC1-NuRD reprime la transcripción de CSE, deteriorando la S-sulhidratación de PDI y promoviendo la AAD.

Conclusiones:

• La disminución de los niveles plasmáticos de H2S se correlaciona con un mayor riesgo de DAA.
• El complejo endotelial ZEB2-HDAC1-NuRD reprime el CSE, deteriora la S-sulfidación de la PDI y conduce a la progresión de la DAA.
• La modulación de esta vía, por ejemplo, mediante el aumento de la PDI S-sulfhydration o la inhibición de HDAC1, previene efectivamente la progresión de AAD.