Las variantes del potenciador SOX17 interrumpen la unión del factor de transcripción y la inactividad del potenciador...

Área de la Ciencia:

• La genética
• Biología molecular
• Cardiología

Sus antecedentes:

• La hipertensión arterial pulmonar (HAP) implica la remodelación de la arteria pulmonar y la insuficiencia cardíaca del lado derecho.
• Los estudios de asociación en todo el genoma identificaron variantes de riesgo genético cerca del factor de transcripción SOX17 (TF).
• SOX17 es crucial para el desarrollo embrionario y la homeostasis de las células endoteliales de la arteria pulmonar (hPAEC); las mutaciones causan HAP hereditaria.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo los alelos de riesgo de HAP en las regiones potenciadoras afectan la expresión de SOX17.
• Determinar las consecuencias funcionales de la expresión reducida de SOX17 en hPAEC.
• Identificar compuestos terapéuticos potenciales para revertir la disfunción endotelial relacionada con el SOX17.

Principales métodos:

• Se usaron CRISPR y siRNA para modular la expresión de SOX17.
• Los ensayos de desplazamiento de electromovilidad confirmaron la unión de TF a las variantes SOX17.
• Los ensayos funcionales en hPAEC y modelos de ratón (noqueo del potenciador de SOX17) evaluaron las consecuencias de la pérdida de SOX17.
• En el análisis de silicio con mapa de conectividad predijo compuestos terapéuticos.

Principales resultados:

• Las variantes de riesgo de HAP y la eliminación/inhibición de la expresión reducida de SOX17.
• Se confirmó la unión diferencial de los TF HOXA5 y ROR-α a las variantes SOX17.
• El silenciamiento de SOX17 en hPAECs condujo a un aumento de la apoptosis, la proliferación y la disfunción de la barrera.
• Los modelos de ratón mostraron fugas vasculares pulmonares exacerbadas y hipertensión.
• Se identificaron compuestos que invierten las firmas transcriptómicas de la disfunción SOX17.

Conclusiones:

• Las variantes comunes de riesgo de HAP afectan la expresión de SOX17 a través de la unión diferencial de TF (HOXA5, ROR-α).
• La expresión reducida de SOX17 interrumpe la función de hPAEC, contribuyendo a la HAP.
• Los compuestos farmacológicos pueden revertir la firma molecular de la disfunción SOX17 en el endotelio pulmonar.