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Updated: Aug 1, 2025
Optimizing the Genetic Incorporation of Chemical Probes into GPCRs for Photo-crosslinking Mapping and Bioorthogonal Chemistry in Live Mammalian Cells
Published on: April 9, 2018
El enlace bioortogonal mejora la afinidad de fragmentos de fármacos para los receptores acoplados a proteínas G en
Jordan M Mattheisen1,2, Chris Limberakis3, Roger B Ruggeri3
1Laboratory of Chemical Biology and Signal Transduction, The Rockefeller University, New York, New York 10065, United States.
Los investigadores desarrollaron un nuevo método para atar fragmentos de fármacos a los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), mejorando el descubrimiento de fármacos para estos objetivos importantes. Esta estrategia mejora el cribado basado en fragmentos en sistemas basados en células para los GPCR.
Área de la Ciencia:
- La bioquímica
- Farmacología
- Biología molecular
Sus antecedentes:
- Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son moduladores de señalización celular cruciales y objetivos farmacológicos significativos.
- El descubrimiento de moduladores alostéricos para los GPCR es difícil debido a su naturaleza dinámica en las membranas celulares.
Objetivo del estudio:
- Crear una estrategia para el enlace covalente de fragmentos de fármacos cerca de los sitios alostéricos en los GPCR.
- Mejorar la potencia de los fragmentos de fármacos y facilitar la detección de fármacos basada en fragmentos en entornos celulares.
Principales métodos:
- Se utilizó la expansión del código genético para introducir aminoácidos no canónicos reactivos en el receptor de quimiocinas C-C 5 (CCR5).
- Se emplearon simulaciones de dinámica molecular para diseñar análogos heterobifuncionales de maraviroc.
- Reacciones de Diels-Alder de demanda de electrones inversa bioortogonales aplicadas para el acoplamiento en células vivas.
Principales resultados:
- CCR5 modificado con aminoácidos no naturales reactivos adyacentes al sitio de unión del maraviroc.
- Los fragmentos de maraviroc de baja afinidad mostraron una mayor potencia contra el CCR5 modificado.
- Se ha acoplado con éxito fragmentos de fármacos a GPCR en células vivas utilizando química bioortogonal.
Conclusiones:
- La estrategia de vinculación desarrollada aumenta la potencia de los fragmentos de fármacos para los GPCR.
- Este enfoque es valioso para sondear sitios de unión alostéricos o crípticos en el descubrimiento de fármacos GPCR basados en fragmentos.
