Descubrimiento basado en la estructura de inhibidores selectivos conformacionales del transportador de serotonina

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Farmacología
• Biología estructural

Sus antecedentes:

• El transportador de serotonina (SERT) es un objetivo clave para los medicamentos antidepresivos, que regulan los niveles de serotonina sináptica.
• SERT existe en múltiples conformaciones, incluidos los estados abiertos hacia afuera, ocluidos y abiertos hacia adentro.
• Los inhibidores existentes se dirigen principalmente al estado de SERT abierto hacia afuera, con ibogaína que interactúa de manera única con el estado abierto hacia adentro pero que posee limitaciones.

Objetivo del estudio:

• Descubrir nuevos inhibidores de SERT dirigidos a la conformación abierta hacia adentro.
• Desarrollar ligandos SERT potentes y selectivos con perfiles terapéuticos mejorados.
• Investigar la eficacia in vivo de nuevos inhibidores de la SERT en modelos de comportamiento.

Principales métodos:

• Extenso cribado virtual de más de 200 millones de pequeñas moléculas contra la conformación abierta hacia adentro del SERT.
• Síntesis y evaluación bioquímica de los compuestos acoplados mejor clasificados.
• Optimización basada en la estructura y microscopía crioelectrónica (cryo-EM) para la validación estructural.
• Evaluación de los efectos ansiolíticos, antidepresivos y antiabstinencia en ensayos de comportamiento en ratones.

Principales resultados:

• Identificación y síntesis de trece compuestos inhibidores de la SERT a partir del cribado virtual.
• La optimización produjo dos inhibidores potentes (bajos nanomolares) que estabilizan un estado de SERT cerrado hacia afuera.
• Cryo-EM confirmó el modo de unión de un nuevo inhibidor.
• Los compuestos demostraron una actividad ansiolítica y antidepresiva significativa en ratones, superando a la fluoxetina.
• Un compuesto revirtió sustancialmente los síntomas de abstinencia de la morfina.

Conclusiones:

• Se han desarrollado nuevos inhibidores potentes y selectivos de SERT dirigidos a una conformación previamente inexplorada.
• Estos compuestos exhiben propiedades antidepresivas, ansiolíticas y antiabstinencia prometedoras en modelos preclínicos.
• Los hallazgos abren nuevas vías para desarrollar terapias mejoradas para la depresión y los trastornos por consumo de sustancias.