Los BacPROTAC que se dirigen a la Clp afectan la proteostasis micobacteriana y la supervivencia

Área de la Ciencia:

• Microbiología
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La proteasa ClpC1:ClpP1P2 es crucial para mantener la homeostasis de las proteínas (proteostasis) en las micobacterias.
• Los fármacos antituberculosos existentes dirigidos a la proteasa Clp tienen una eficacia limitada.
• Las micobacterias poseen factores de respuesta al estrés que pueden conferir resistencia.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo de acción de la ciclomarina A y la ecumicina, antibióticos antituberculosos.
• Investigar el papel de los factores de respuesta al estrés recién identificados, ClpC2 y ClpC3.
• Desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para superar los mecanismos de resistencia bacteriana.

Principales métodos:

• Proteómica cuantitativa para analizar los cambios en todo el proteoma inducidos por los antibióticos.
• Ensayos bioquímicos para caracterizar los mecanismos de los antibióticos y las interacciones de las proteínas.
• Desarrollo y ensayo de un nuevo degradador bifuncional (BacPROTAC).

Principales resultados:

• La ciclomarina A y la ecumicina inducen desequilibrios proteómicos significativos y aumentan la regulación de ClpC2 y ClpC3.
• ClpC2 y ClpC3 actúan como factores protectores para la Clp proteasa contra el estrés antibiótico.
• Un nuevo BacPROTAC dirigido tanto a ClpC1 como a ClpC2 demostró una potencia > 100 veces mayor contra Mycobacterium tuberculosis.

Conclusiones:

• Las proteínas recolectoras de Clp (ClpC2, ClpC3) son protectores vitales de la red de proteostasis de las micobacterias.
• Los BacPROTAC representan una nueva clase prometedora de antibióticos con mayor eficacia contra las micobacterias patógenas.
• Dirigirse a los mecanismos de resistencia bacteriana a través de la degradación de proteínas ofrece una estrategia viable para el desarrollo de fármacos futuros.