La señalización EDA2R-NIK promueve la atrofia muscular relacionada con la caquexia del cáncer

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• La atrofia del músculo esquelético es una característica clave de la caquexia por cáncer, que conduce a una pobre supervivencia y calidad de vida.
• Las terapias actuales para el desgaste muscular son limitadas debido a la comprensión incompleta de los mecanismos subyacentes.
• El receptor de la ectodisplasina A2 (EDA2R) está regulado al alza en la atrofia muscular asociada al cáncer.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la señalización EDA2R en la atrofia del músculo esquelético.
• Para aclarar los mecanismos moleculares por los cuales la activación de EDA2R conduce al desgaste muscular.
• Explorar posibles objetivos terapéuticos para prevenir la pérdida muscular asociada al cáncer.

Principales métodos:

• Análisis de la expresión génica en ratones portadores de tumores y pacientes humanos con cáncer.
• Estimulación de los miotubos primarios con el ligando EDA2R EDA-A2.
• Evaluación de la expresión génica relacionada con la atrofia muscular (Atrogin1, MuRF1).
• Investigación de la activación de la vía NF-kappaB (NFB) y la actividad de la quinasa inductora de NFκB (NIK).
• Estudios in vivo en ratones sin receptores de EDA2R y NIK y ratones sin receptores de oncostatina M (OSM) / oncostatina M (OSMR).

Principales resultados:

• La activación de EDA2R en los miotubos indujo la expresión de los genes relacionados con la atrofia Atrogin1 y MuRF1.
• La atrofia mediada por EDA2R involucró la vía NFB no canónica y la actividad de NIK.
• La sobreexpresión de EDA-A2 causó desgaste muscular en ratones; la deleción de EDA2R o NIK protegió contra ella.
• La expresión del músculo EDA2R regulada al alza por el OSM derivado del tumor.
• Los ratones knockout de OSMR fueron resistentes al desgaste muscular inducido por el tumor.

Conclusiones:

• La señalización EDA2R, activada por OSM derivado del tumor a través de la vía OSMR, conduce a la atrofia del músculo esquelético asociada al cáncer.
• El eje de señalización EDA2R-NIK es un mediador crítico del desgaste muscular en el cáncer.
• Dirigirse a las vías EDA2R-NIK u OSM-OSMR ofrece una estrategia terapéutica potencial para prevenir la pérdida muscular en pacientes con cáncer.