La estructura del chaperón EMC Ca_V revela un conjunto intermedio de canales iónicos

Área de la Ciencia:

• Biología estructural
• Neurociencia molecular
• Biogénesis de las proteínas de membrana

Sus antecedentes:

• Los canales iónicos regulados por voltaje (VGIC) son cruciales para la función celular, pero su mecanismo de ensamblaje es poco conocido.
• Los canales de calcio activados por alta tensión (Ca_V) son proteínas complejas de múltiples subunidades que requieren un ensamblaje adecuado para su función y tráfico.
• El papel de las proteínas acompañantes en el ensamblaje de VGIC, particularmente el complejo de proteínas de la membrana del retículo endoplasmático (EMC), sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural del ensamblaje VGIC mediante el examen de los canales Ca_V1.2.
• Investigar el papel del complejo de proteínas de la membrana del retículo endoplasmático (EMC) como un acompañante potencial en la biogénesis del canal Ca_V.
• Para determinar las interacciones estructurales entre las subunidades del canal Ca_V y las proteínas auxiliares, incluida la subunidad Ca_Vα₂δ.

Principales métodos:

• Para determinar las estructuras de alta resolución se empleó la criomicroscopia electrónica (Cryo-EM).
• Se obtuvieron estructuras para Ca_V1.2 unido a Ca_Vβ₃ y el EMC, y para el canal Ca_V1.2-Ca_Vβ₃-Ca_Vα₂δ-1.
• Análisis de las interfaces estructurales para identificar los sitios de interacción clave y los cambios conformacionales.

Principales resultados:

• Las estructuras cryo-EM revelaron el canal Ca_V1.2 complejado con Ca_Vβ₃ y el EMC, proporcionando una vista de un complejo EMC-cliente.
• Se identificaron distintos sitios de unión EMC (muelles transmembranares y citoplasmáticos) que interactúan con el canal Ca_V para facilitar el ensamblaje de las subunidades.
• Las estructuras identifican el sitio de unión de Ca_Vα₂δ para los medicamentos gabapentinoides y muestran que las interacciones de EMC y Ca_Vα₂δ con el canal son mutuamente excluyentes, lo que sugiere un mecanismo de transferencia.
• La interrupción del complejo EMC-Ca_V deterioró la función del canal Ca_V, apoyando el papel de la EMC como acompañante de la holdasa.

Conclusiones:

• El EMC funciona como un acompañante de la holdasa, facilitando el montaje de canales Ca_V de múltiples subunidades.
• Las ideas estructurales sobre el complejo EMC-Ca_V revelan interacciones clave y un mecanismo de transferencia que involucra subunidades Ca_Vα₂δ.
• Estos hallazgos tienen amplias implicaciones para la comprensión de la biogénesis de los VGIC y otras proteínas de membrana complejas.