Combustibles de ribosa derivados de uridina para el cáncer de páncreas con restricción de glucosa

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Las vías metabólicas
• Investigación sobre el cáncer

Sus antecedentes:

• El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) es altamente resistente a la terapia.
• El microambiente tumoral, la baja vascularidad y las alteraciones metabólicas contribuyen a la resistencia de la PDA.
• Los combustibles metabólicos específicos utilizados por el PDA siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Identificar fuentes alternativas de nutrientes para las células PDA en condiciones de privación de glucosa.
• Investigar el papel de la uridina como combustible en el PDA.
• Para explorar el potencial terapéutico de dirigirse a las vías metabólicas de PDA.

Principales métodos:

• Se examinaron más de 175 metabolitos por su impacto en la actividad metabólica en 21 líneas celulares pancreáticas bajo restricción de nutrientes.
• Se evaluó la correlación entre la utilización de la uridina y la expresión de la uridina fosforilasa 1 (UPP1).
• Se investigó la regulación de UPP1 por la señalización KRAS-MAPK y su aumento por la restricción de nutrientes.
• Se analizó la expresión de UPP1 en los tejidos tumorales de los pacientes y se correlacionó con los datos de supervivencia.
• Se utilizaron modelos de ratones inmunocompetentes para evaluar el efecto de la deleción de UPP1 en el crecimiento tumoral.

Principales resultados:

• Identificó la uridina como fuente crítica de combustible para las células PDA en condiciones de privación de glucosa.
• La utilización de la uridina está fuertemente correlacionada con la expresión de UPP1, que libera ribosa derivada de la uridina.
• UPP1 alimenta el metabolismo central del carbono, apoyando el equilibrio redox, la supervivencia y la proliferación en las células PDA restringidas por la glucosa.
• UPP1 está regulado por la señalización KRAS-MAPK y regulado por la restricción de nutrientes en PDA.
• Una alta expresión de UPP1 en tumores se correlacionó con una baja supervivencia del paciente.
• La ribosa derivada de la uridina es catabolizada activamente en los tumores PDA.
• La deleción de UPP1 alteró la capacidad de las células PDA para utilizar la uridina y redujo el crecimiento tumoral in vivo.

Conclusiones:

• La uridina sirve como un importante combustible metabólico compensatorio para las células PDA bajo privación de nutrientes.
• La vía de utilización de la uridina, mediada por UPP1, representa una nueva vulnerabilidad metabólica en la PDA.
• La orientación hacia el eje metabólico de la uridina presenta una nueva estrategia terapéutica potencial para el adenocarcinoma ductal pancreático.