Alquilación radicalizada regioselectiva de arenas utilizando fotoenzimas evolucionadas

Área de la Ciencia:

• Química orgánica
• Biocatálisis
• Ingeniería de enzimas

Sus antecedentes:

• Las arenas sustituidas son cruciales en la química medicinal, ya que requieren rutas sintéticas eficientes.
• Los métodos actuales de funcionalización regioselectiva de C-H para arenas muestran una selectividad modesta, influenciada principalmente por la electrónica del sustrato.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un método controlado por biocatalizadores para la alquilación regioselectiva de heteroarenos ricos en electrones y deficientes en electrones.
• Diseñar una "ene"-reductasa (ERED) para la alquilación selectiva en posiciones difíciles, como el C4 del indol.

Principales métodos:

• Evolución dirigida de un ERED no selectivo (GluER-T36A) para lograr una alquilación regioselectiva.
• Estudios mecanicistas que incluyen análisis complejo de transferencia de carga (TC) para comprender los determinantes de la selectividad.
• Ingeniería de proteínas y estudios mecanicistas comparativos con otras variantes de ERED.

Principales resultados:

• Una variante ERED evolucionada alquiló selectivamente la posición C4 del indol, un sitio previamente de difícil acceso.
• Las investigaciones mecánicas revelaron que las modificaciones del sitio activo alteraron el carácter electrónico del complejo CT, mejorando el CT en estado de tierra.
• La trayectoria evolutiva indicó la supresión de las vías de competencia, lo que condujo a una mejor selectividad.

Conclusiones:

• Las enzimas se pueden diseñar para lograr una alta regioselectividad en reacciones radicales, superando las capacidades de los catalizadores de moléculas pequeñas.
• Este enfoque biocatalítico ofrece una poderosa estrategia para sintetizar arenas complejas sustituidas con un control preciso de los sitios de alquilación.