Un activador de PI3Kα de molécula pequeña para la cardioprotección y la neuroregeneración

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• Descubrimiento de drogas

Sus antecedentes:

• La modulación de la señalización de la quinasa está poco explorada en cuanto al beneficio terapéutico.
• La vía de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) es un objetivo validado, principalmente a través de inhibidores para el cáncer y los trastornos inmunológicos.
• La activación directa de las isoformas de PI3K sigue sin investigarse en gran medida.

Objetivo del estudio:

• Descubrir y caracterizar nuevos activadores de moléculas pequeñas de la vía PI3K.
• Explorar el potencial terapéutico de la activación directa de PI3K para la protección y regeneración de los tejidos.

Principales métodos:

• Descubrimiento de UCL-TRO-1938 (1938), un activador selectivo de PI3Kα.
• Ensayos bioquímicos para determinar el mecanismo de acción y la selectividad.
• Ensayos celulares para evaluar la activación de la señalización PI3K y los efectos posteriores (proliferación, crecimiento de neuritas).
• Estudios in vivo en modelos de roedores para la cardioprotección y la regeneración nerviosa.

Principales resultados:

• 1938 activa alostéricamente PI3Kα a través de un nuevo mecanismo, mejorando su ciclo catalítico.
• El compuesto exhibe una alta selectividad para PI3Kα sobre otras isoformas y quinasas.
• Se observó una activación transitoria de PI3Kα en varios tipos de células, promoviendo respuestas celulares.
• Se ha demostrado una cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión y una mayor regeneración nerviosa in vivo.

Conclusiones:

• UCL-TRO-1938 es una herramienta química valiosa para sondear la señalización PI3Kα.
• La activación a corto plazo de PI3Kα ofrece una nueva estrategia terapéutica para la reparación de tejidos.
• La activación de la quinasa representa un área prometedora, pero sin explotar, para el desarrollo de fármacos.