Las vesículas y partículas extracelulares del tumor inducen la disfunción metabólica del hígado

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Hepatología
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El cáncer causa disfunción sistémica de órganos más allá de la metástasis.
• El hígado está afectado significativamente, exhibiendo inflamación, hígado graso y desregulación metabólica.
• La metástasis extrahepática está asociada con estos cambios hepáticos sistémicos.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las vesículas y partículas extracelulares (EVP) derivadas de tumores en la reprogramación hepática inducida por el cáncer.
• Identificar los mecanismos por los cuales los EVP desregulan la función hepática.
• Explorar estrategias terapéuticas dirigidas a las PEV y las vías asociadas.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón y datos de pacientes para estudiar los cambios hepáticos en el cáncer.
• Identificación y caracterización de EVP derivados de tumores, incluidos los exosomas y exómeros.
• Investigó el impacto de la carga de ácidos grasos EVP, en particular el ácido palmítico, en las células de Kupffer y la secreción de TNF.
• Se evaluaron los efectos de la ablación de las células de Kupffer, el bloqueo del TNF y el agotamiento de la EVP (Rab27a) en la función hepática y el metabolismo del fármaco.
• Se analizó la expresión génica del citocromo P450 y el metabolismo del fármaco en relación con las EVP y el TNF.

Principales resultados:

• Los EVP derivados de tumores son mediadores clave de la reprogramación hepática inducida por el cáncer, que conduce a la inflamación y al hígado graso.
• El ácido palmítico en los EVP induce la secreción de TNF de las células de Kupffer, promoviendo la inflamación, suprimiendo el metabolismo y causando hígado graso.
• La reducción de la secreción de EVP a través del agotamiento de Rab27a revirtió la reprogramación hepática.
• El bloqueo del TNF o la ablación de las células de Kupffer redujeron el hígado graso inducido por el tumor.
• Las EVP disminuyeron la expresión del citocromo P450 y atenuaron el metabolismo del fármaco de manera dependiente del TNF.
• Se observaron hígado graso y disminución del citocromo P450 en pacientes con cáncer que desarrollaron metástasis.

Conclusiones:

• Los EVP derivados de tumores, en particular los exómeros, desregulan la función hepática a través de mecanismos que involucran el TNF.
• Dirigirse a la secreción de EVP y la señalización de TNF ofrece una estrategia para prevenir el hígado graso y mejorar la eficacia de la quimioterapia.
• La reprogramación metabólica del hígado por EVP puede limitar la tolerancia a la quimioterapia debido al aumento de los efectos secundarios.