Bases estructurales para la señalización hormonal del FGF

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología estructural
• Endocrinología

Sus antecedentes:

• Las hormonas del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) requieren correceptores αKlotho y proteoglicanos de sulfato de heparan (HS) para la señalización metabólica.
• El mecanismo molecular preciso de HS como coreceptor en la activación del complejo FGF-FGFR sigue siendo incompleto.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar la base estructural de la función coreceptor de HS en la señalización mediada por FGF23.
• Determinar el mecanismo de dimerización y activación del receptor FGF.

Principales métodos:

• Microscopía criolectrónica (crio-EM) para resolver las estructuras de los complejos cuaternarios FGF23-FGFR-αKlotho-HS.
• Ensayos de complementación y heterodimerización de receptores basados en células.

Principales resultados:

• La determinación estructural de tres complejos distintos de FGF23-FGFR-αKlotho-HS reveló un complejo ternario 1:1:1 que recluta un FGFR secundario a través de HS.
• Una sola cadena HS facilita la dimerización y activación asimétrica de FGFR, un mecanismo también aplicable a la señalización paracrina de FGF.
• Se encontró que αKlotho no participaba directamente en el reclutamiento o la dimerización de receptores secundarios.

Conclusiones:

• El estudio invierte el modelo de dimerización simétrica de FGFR, estableciendo un mecanismo asimétrico impulsado por HS.
• Estos hallazgos proporcionan una base estructural para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la señalización de FGF en enfermedades metabólicas y cáncer.