La desmetilasa de histona KDM5D aumenta las diferencias sexuales en el cáncer de colon

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• El sexo tiene un impacto significativo en el cáncer, particularmente en el cáncer colorrectal (CRC), y los hombres enfrentan una mayor mortalidad.
• Los fundamentos moleculares de las diferencias de sexo en el CRC, especialmente en los casos de mutantes KRAS, siguen siendo poco conocidos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos moleculares que impulsan las disparidades basadas en el sexo en el cáncer colorrectal mutante KRAS (CRC).
• Identificar objetivos terapéuticos accionables para reducir las metástasis en pacientes varones con CCR mutante KRAS.

Principales métodos:

• Se utilizó un modelo de CRC murino (iKAP) con KRAS oncogénico inducible y deleciones de genes supresores de tumores.
• Se han realizado análisis moleculares y transcriptómicos integrados entre especies.
• Se investigó el papel del gen del cromosoma Y KDM5D en la progresión y metástasis del CCR.

Principales resultados:

• El CRC mutante KRAS mostró una mayor metástasis y mortalidad en los varones.
• El gen del cromosoma Y KDM5D fue identificado como regulado al alza por la señalización KRAS-STAT4.
• La interrupción de la KDM5D deterioró las uniones estrechas, aumentó la invasividad y redujo la muerte de las células T CD8+.
• La expresión constitutiva de KDM5D promovió tumores más invasivos in vivo.

Conclusiones:

• La regulación al alza del cromosoma Y KDM5D mediada por KRAS*-STAT4 contribuye significativamente a las diferencias de sexo en el CRC de KRAS*.
• KDM5D interrumpe la adhesión de las células cancerosas y la inmunidad tumoral, promoviendo la metástasis.
• Dirigirse a la KDM5D presenta una estrategia terapéutica para reducir el riesgo de metástasis en hombres con KRAS* CRC.