La quimera dirigida a la acetilación permite la acetilación del supresor del tumor p53

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biología molecular
• En el campo de la oncología

Sus antecedentes:

• Las tecnologías de proximidad inducidas químicamente, como PROTAC, han avanzado en el tratamiento del cáncer.
• Dirigirse a las proteínas supresoras de tumores para la activación farmacológica sigue siendo un desafío en el tratamiento del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Introducir una nueva estrategia AceTAC para la acetilación dirigida de proteínas.
• Desarrollar y caracterizar un AceTAC específico para la proteína supresora de tumores p53.

Principales métodos:

• Descubrimiento y caracterización del primer p53Y220C AceTAC, MS78.
• MS78 se utilizó para reclutar histona acetiltransferasa p300/CBP para la acetilación de p53Y220C.
• Se evaluaron los efectos de MS78 en la proliferación de células cancerosas, la clonogenicidad y la expresión génica (ARN-seq).

Principales resultados:

• MS78 acetuló efectivamente el p53Y220C en K382 de una manera dependiente de la dosis, el tiempo y el p300.
• MS78 suprimió la proliferación y la clonogenicidad en las células cancerosas mutantes p53Y220C con una toxicidad mínima para las células p53 de tipo salvaje.
• La acetilación por MS78 condujo a la regulación al alza de los genes apoptóticos TRAIL y a la regulación a la baja de las vías de respuesta al daño del ADN.

Conclusiones:

• La estrategia AceTAC proporciona una plataforma generalizable para atacar proteínas, incluidos los supresores de tumores, a través de la acetilación.
• MS78 demuestra potencial como agente terapéutico para cánceres con mutaciones p53Y220C.