La reprogramación de los macrófagos asociados al tumor para superar a las células cancerosas

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del cáncer
• El metabolismo

Sus antecedentes:

• La competencia celular es un mecanismo de control de calidad en los metazoos, pero puede ser cooptada por las células cancerosas.
• Los microambientes tumorales incluyen células cancerosas y estroma, como los macrófagos asociados al tumor (TAM).
• Los factores ambientales que influyen en la competencia de las células cancerosas no se comprenden bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo los factores ambientales, específicamente la dieta, afectan la competencia de las células cancerosas.
• Determinar el papel de los TAM en la mediación de la competencia de las células cancerosas.
• Identificar nuevos objetivos terapéuticos para la supresión del cáncer.

Principales métodos:

• Utilizó un modelo de ratón de cáncer de mama con células sobreexpresoras de MYC.
• Niveles de proteína manipulados en la dieta (baja en proteínas frente a las dietas normales de proteínas).
• TAM modificados genéticamente para agotar las proteínas clave de señalización (GATOR1, FLCN, Rag GTPases, PIKfyve).
• Se evaluó la señalización de mTORC1, la activación de TFEB/TFE3 y la dinámica de crecimiento tumoral.

Principales resultados:

• La sobreexpresión de MYC creó un estado de células cancerosas "ganadoras" dependientes de mTORC1.
• Una dieta baja en proteínas inhibió el mTORC1 de las células cancerosas pero activó el TFEB, el TFE3 y el mTORC1 de los TAM, reduciendo el crecimiento tumoral.
• El agotamiento de GATOR1 en TAMs bloqueaba la supresión inducida por la dieta baja en proteínas; el agotamiento de FLCN o Rag GTPases imitaba esta supresión en una dieta normal.
• PIKfyve medió la hiperactivación del mTORC1 en las células TAM y en las células cancerosas, influyendo en la aptitud competitiva.

Conclusiones:

• Los TAM pueden ser reprogramados por la dieta para competir con las células cancerosas.
• La señalización mTORC1 no canónica, mediada por el engulfment, independiente de la Rag GTPase en las TAM controla la competencia intercelular.
• Esto representa una nueva vía de supresión de tumores inmunes innatos con potencial terapéutico.