La APOBEC3A inducida por la terapia impulsa la evolución de las células cancerosas persistentes

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• La resistencia adquirida a las terapias dirigidas contra el cáncer es un desafío clínico importante.
• No se comprenden completamente los mecanismos de evolución del tumor durante el tratamiento, particularmente con respecto a la resistencia a los fármacos.
• Los estudios genómicos sugieren un papel para las desaminasas catalíticas de tipo polipéptido (APOBEC) del ARN mensajero de la apolipoproteína B en la evolución del tumor.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las citidina desaminasas APOBEC, específicamente APOBEC3A (A3A), en el desarrollo de la resistencia a los fármacos adquirida durante la terapia dirigida al cáncer de pulmón.
• Determinar si las terapias dirigidas inducen A3A y si esto contribuye a la evolución y resistencia del tumor.

Principales métodos:

• Análisis de células de cáncer de pulmón y tumores de pacientes.
• Evaluación de la inducción de A3A mediante terapias dirigidas.
• Evaluación de la mutagénesis mediada por APOBEC y la inestabilidad genómica en las células persistentes tolerantes a fármacos.
• Eliminación genética de A3A para evaluar su impacto en la resistencia.
• Análisis de las firmas mutacionales APOBEC en los tumores de los pacientes.

Principales resultados:

• Las terapias dirigidas al cáncer de pulmón común inducen APOBEC3A (A3A) en las células persistentes tolerantes al fármaco.
• La A3A inducida por la terapia conduce a una mutagénesis sostenida y a una mayor inestabilidad genómica.
• La eliminación de A3A redujo las mutaciones de APOBEC y las variaciones estructurales, retrasando la resistencia a los medicamentos.
• Se encontraron firmas mutacionales de APOBEC en pacientes con cáncer de pulmón que desarrollaron resistencia después de la respuesta inicial.

Conclusiones:

• La inducción de A3A por terapias dirigidas impulsa la evolución de células persistentes tolerantes a los fármacos.
• La A3A juega un papel importante en la resistencia adquirida a los medicamentos en el cáncer de pulmón.
• La supresión de la actividad o expresión de A3A podría ser una estrategia terapéutica para prevenir o retrasar la resistencia a las terapias dirigidas al cáncer de pulmón.