Diseño de novo de la estructura y función de las proteínas con RFdifusión

Área de la Ciencia:

• Biología computacional
• Ingeniería de proteínas
• Inteligencia artificial en el descubrimiento de medicamentos

Sus antecedentes:

• El aprendizaje profundo ha avanzado en el diseño de proteínas, pero falta un marco general para diversos desafíos como el diseño de nuevos enlaces y las arquitecturas simétricas.
• Los modelos de difusión, exitosos en imagen y lenguaje, han mostrado un éxito limitado en el modelado de proteínas debido a la geometría compleja y las relaciones de estructura de secuencia.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un marco general de aprendizaje profundo para el diseño de proteínas que aborde una amplia gama de retos.
• Crear un modelo generativo para esqueletos de proteínas con alto rendimiento en varias tareas de diseño.

Principales métodos:

• Ajuste fino de la red de predicción de la estructura de RoseTTAFold en las tareas de desinformación de la estructura de las proteínas.
• Desarrollo de la difusión de RoseTTAFold (RFdiffusion), un modelo generativo para las columnas vertebrales de proteínas.

Principales resultados:

• La difusión de RF demuestra un rendimiento sobresaliente en el diseño de monómeros de proteínas incondicionales y restringidos por la topología, el diseño de enlaces, el diseño de oligómeros simétricos y el andamio.
• La caracterización experimental de cientos de proteínas diseñadas, incluidos ensamblajes simétricos y aglutinantes, valida el poder y la generalidad del método.
• La microscopía electrónica criogénica confirmó la alta precisión de un aglutinante diseñado, casi idéntico al modelo de diseño.

Conclusiones:

• La difusión de RF proporciona un marco de aprendizaje profundo poderoso y general para diseñar diversas proteínas funcionales a partir de especificaciones moleculares.
• El método avanza significativamente las capacidades de la IA en la ingeniería de proteínas y el diseño de proteínas de novo.
• La difusión de RF abre nuevas vías para crear nuevas terapias, enzimas y biomateriales.