Descubrimiento de ligandos amiloides de alta afinidad utilizando una tubería de cribado virtual basada en ligandos

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Química medicinal
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• Los agregados de proteínas fibrilares, como el beta amiloide (Aβ 1-42), son características de las enfermedades neurodegenerativas.
• El diseño de ligandos para estos agregados es un desafío debido a la información estructural limitada en los sitios de unión.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar un método de cribado virtual computacional basado en ligandos para la identificación de nuevos ligandos de alta afinidad para las fibrillas Aβ1-42.
• Demostrar la utilidad de este enfoque en el descubrimiento de ligandos amiloides estructuralmente únicos.

Principales métodos:

• Reunió una base de datos de ligandos conocidos Aβ 1-42 para entrenar modelos predictivos para constantes de disociación basados en la estructura química.
• Implementó una tubería de cribado virtual de tres pasos: filtrado de propiedades moleculares, aprendizaje automático utilizando descriptores químicos y análisis de puntos de campo en 3D.
• Se examinaron 698 millones de compuestos de la base de datos ZINC15 y se probaron experimentalmente los mejores candidatos utilizando ensayos de desplazamiento de fluorescencia de tioflavina T.

Principales resultados:

• Se identificaron cinco nuevos ligandos de Aβ- 1-42 con constantes de disociación que oscilan entre 20 y 600 nM.
• Los nuevos ligandos poseen estructuras únicas, validando el enfoque computacional.
• Logró una tasa de éxito experimental del 10,9% de la campaña de cribado virtual.

Conclusiones:

• La tubería de detección virtual basada en ligandos desarrollada es efectiva para descubrir nuevos ligandos amiloides de alta afinidad.
• Esta estrategia computacional ofrece una herramienta poderosa para apuntar a estructuras difíciles de agregados de proteínas en enfermedades neurodegenerativas.