TDP-43 forma filamentos amiloides con un pliegue distinto en el tipo A FTLD-TDP

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• Biología estructural
• La bioquímica

Sus antecedentes:

• El ensamblaje anormal de la proteína 43 de unión al ADN TAR (TDP-43) es un sello distintivo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración del lóbulo frontotemporal (DLT).
• Las mutaciones en el gen TARDBP promueven el ensamblaje de TDP-43, vinculándolo causalmente a ALS y FTLD.
• Cuatro tipos de FTLD con patología TDP-43 (FTLD-TDP) se definen por la distribución y la presentación clínica de TDP-43.

Objetivo del estudio:

• Determinar las estructuras del TDP-43 ensamblado en un FTLD-TDP tipo A.
• Para comparar estas estructuras con las que se encuentran en ALS y el tipo B FTLD-TDP.
• Identificar las posibles modificaciones posteriores a la traducción que influyen en el ensamblaje del TDP-43.

Principales métodos:

• Se utilizó la criomicroscopia para determinar la estructura del TDP-43 ensamblado a partir de muestras cerebrales de individuos con FTLD-TDP tipo A.
• Se utilizó la espectrometría de masas para identificar las modificaciones posteriores a la traducción.
• Se realizó un análisis estructural para comparar los pliegues de TDP-43 en diferentes afecciones neurodegenerativas.

Principales resultados:

• TDP-43 formó filamentos amiloides con un nuevo pliegue en forma de insignia de chevrón en el tipo A FTLD-TDP, consistente en todos los individuos.
• Este pliegue es distinto del pliegue de doble espiral observado en ALS y tipo B FTLD-TDP, lo que indica estructuras específicas de la condición.
• Se identificaron dos nuevas modificaciones post-traducionales, citrulinación y monometilación de R293, en el ensamblado TDP-43.

Conclusiones:

• Las distintas estructuras de filamento TDP-43 caracterizan diferentes enfermedades neurodegenerativas.
• El pliegue recién identificado en el FTLD-TDP de tipo A puede ser un marcador de diagnóstico.
• Las modificaciones postraslacionales pueden desempeñar un papel en la formación de filamentos TDP-43 y la variabilidad estructural, ofreciendo objetivos terapéuticos.