La reprogramación ingenua transitorio corrige las células hiPS funcional y epigenéticamente

Área de la Ciencia:

• La epigenética
• Biología de las células madre
• Tecnologías de reprogramación

Sus antecedentes:

• Las células madre pluripotentes inducidas humanas (células hiPS) sufren cambios epigenéticos significativos, pero conservan diferencias con las células madre embrionarias humanas (hES).
• Estas discrepancias epigenéticas, incluidas la memoria y las aberraciones, afectan la función de las células hiPS, con mecanismos subyacentes en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar la aparición y persistencia de diferencias epigenéticas durante la reprogramación de las células hiPS.
• Desarrollar una nueva estrategia de reprogramación que emule el restablecimiento epigenético embrionario y corrija los defectos epigenéticos de las células hiPS.

Principales métodos:

• Perfiles de metilación de ADN en todo el genoma durante la reprogramación primada e ingenua.
• Desarrollo y aplicación de una estrategia de reprogramación de tratamiento ingenuo transitorio (TNT).
• Análisis del sistema isogénico para evaluar la corrección epigenética y los resultados funcionales.

Principales resultados:

• Las aberraciones epigenéticas inducidas por la reprogramación surgen a mediados de la reprogramación; La desmetilación del ADN comienza temprano en la reprogramación ingenua.
• La reprogramación TNT reconfigura la célula de cromatina represiva dependiente del origen (H3K9me3, lamin-B1, metilación CpH) a un estado similar a la célula hES.
• Las células hiPS reprogramadas con TNT muestran una expresión de elementos transponibles corregida, una expresión génica mejorada y una mayor eficiencia de diferenciación en comparación con las células hiPS convencionales.

Conclusiones:

• La reprogramación de TNT corrige efectivamente la memoria epigenética y las aberraciones, produciendo células hiPS molecular y funcionalmente similares a las células hES.
• Esta estrategia no interrumpe la impresión genómica y mejora la diferenciación entre varios tipos de células.
• La reprogramación TNT ofrece un nuevo estándar potencial para aplicaciones biomédicas y terapéuticas y una herramienta para estudiar la memoria epigenética.