Cicatrices de moléculas largas de reparación de ADN de respaldo en cánceres con deficiencia de BRCA1 y BRCA2

Área de la Ciencia:

• La genómica
• Biología del cáncer
• Genética molecular

Sus antecedentes:

• La deficiencia de recombinación homóloga (RH) está relacionada con los reordenamientos del ADN y las aberraciones citogenéticas en el cáncer.
• Existe una paradoja donde los cánceres con deficiencia de HR muestran reordenamientos que afectan mínimamente la estructura cromosómica.

Objetivo del estudio:

• Para resolver la contradicción entre la deficiencia de HR y los cambios estructurales cromosómicos mínimos.
• Identificar y caracterizar las clases específicas de reordenamiento del ADN asociadas con la deficiencia de HR.

Principales métodos:

• Análisis del genoma-gráfico de los datos de secuenciación del genoma completo de lectura corta (WGS) de numerosos tumores.
• Análisis de WGS de lectura vinculada profunda de 46 cánceres de mama con mutaciones en BRCA1 o BRCA2.
• Desarrollo de un clasificador que integre las características de reordenamiento identificadas.

Principales resultados:

• Se descubrió una nueva clase de reordenamientos enriquecidos por deficiencia de HR, denominados pares recíprocos.
• El WGS de lectura vinculada distinguió dos resultados cromosómicos distintos de pares recíprocos (cis y trans), que involucran eventos de copia y pegaje, translocaciones cuasi equilibradas o inversiones grandes con duplicaciones.
• Se propuso un mecanismo de reparación de replicación y reinicio independiente de HR para explicar los resultados de pares recíprocos.
• El recocido de un solo hilo se identificó como una vía de reparación específica para la deficiencia de BRCA2.

Conclusiones:

• El estudio revela clases específicas de reordenamientos asociados con la deficiencia de BRCA1 o BRCA2.
• Estas reorganizaciones contribuyen a las aberraciones citogenéticas en las células con deficiencia de HR.
• Los hallazgos mejoran la discriminación entre los genomas con deficiencia de BRCA1 y BRCA2.