Progreso del cáncer no celular por inestabilidad cromosómica

Área de la Ciencia:

• En el campo de la oncología
• Inmunología
• La genética

Sus antecedentes:

• La inestabilidad cromosómica (CIN) es un factor conocido de la metástasis del cáncer.
• El papel del sistema inmune en la metástasis inducida por la CIN no se comprende completamente.

Objetivo del estudio:

• Investigar cómo la activación crónica de la vía cGAS-STING inducida por CIN influye en el microambiente tumoral y la metástasis.
• Explorar estrategias terapéuticas dirigidas a la vía cGAS-STING en los cánceres impulsados por CIN.

Principales métodos:

• Utilizado ContactTracing, una nueva herramienta para analizar las interacciones célula-célula a partir de datos transcriptómicos de una sola célula.
• Se ha investigado la señalización inducida por CIN en las células cancerosas, incluida la activación de la vía cGAS-STING, la respuesta al interferón y el estrés en el retículo endoplasmático (ER).
• Se evaluó el impacto de la reversión de CIN, el agotamiento de STING y la inhibición del estrés ER en la metástasis en modelos inmunocompetentes y comprometidos.
• Inhibidores de STING evaluados en modelos preclínicos de cáncer de melanoma, de mama y colorrectal.
• Análisis del cáncer de mama triple negativo (TNBC) humano para la asociación entre CIN, activación de cGAS, estrés ER y metástasis.

Principales resultados:

• La activación de cGAS-STING inducida por CIN conduce a la reconexión de señales en las células cancerosas, promoviendo un microambiente tumoral pro-metastásico.
• Este nuevo cableado implica taquifilaxis de interferón tipo I aguas abajo de STING y un aumento de la tensión ER.
• La reversión de la CIN, la inhibición de STING o el bloqueo del estrés ER anulan los efectos pro-metastásicos dependientes de la CIN y suprimen la metástasis en entornos inmunocompetentes.
• Los inhibidores de STING reducen eficazmente las metástasis impulsadas por CIN en varios tipos de cáncer, dependiendo del STING intrínseco a las células tumorales.
• La activación de CIN y cGAS en TNBC humano se correlaciona con el estrés ER, la supresión inmune y la metástasis.

Conclusiones:

• La vía cGAS-STING y el estrés ER subsiguiente son mediadores críticos de la metástasis impulsada por la CIN.
• Dirigirse al STING intrínseco de las células tumorales ofrece una estrategia terapéutica prometedora para los cánceres impulsados por CIN.
• La inflamación inducida por CIN y el estrés ER asociado son factores clave en la metástasis y la supresión inmune, particularmente en el TNBC.