La edición de epítopos permite la inmunoterapia dirigida de la leucemia mieloide aguda

Área de la Ciencia:

• La inmunoterapia
• Hematología
• Ingeniería molecular

Sus antecedentes:

• Las inmunoterapias adoptivas se enfrentan a limitaciones debido a la falta de antígenos específicos del tumor, lo que lleva a toxicidad en el objetivo / fuera del tumor en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML).
• Las inmunoterapias actuales contra la LMA dirigidas a las células madre / progenitoras hematopoyéticas (HSPC) causan efectos secundarios significativos debido a la expresión de antígenos compartidos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar una estrategia para la ingeniería de HSPC para resistir la toxicidad mediada por la inmunoterapia.
• Para permitir la matanza selectiva de las células leucémicas mientras se conserva la función hematopoyética normal.

Principales métodos:

• La ingeniería epítope de los HSPC donantes para conferir resistencia a las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) y a los anticuerpos monoclonales.
• Utilizando la edición de bases para introducir cambios específicos en los aminoácidos HSPC, identificados a través del mapeo de epítopos y la selección de bibliotecas.
• Evaluar el injerto, la diferenciación multilineacional y la resistencia de los HSPC editados en modelos in vitro e in vivo.

Principales resultados:

• Los HSPC diseñados con epitopo demostraron resistencia al tratamiento con células T CAR sin comprometer la función o la diferenciación.
• La erradicación exitosa de los xenografts de LMA derivados de pacientes se logró con HSPCs diseñados y inmunoterapia.
• La ingeniería de epítopos múltiple resultó factible, mejorando la eficacia de la inmunoterapia contra múltiples objetivos y reduciendo la toxicidad fuera del tumor.

Conclusiones:

• La ingeniería epítope de los HSPC es una estrategia viable para superar la toxicidad en el objetivo / fuera del tumor en la inmunoterapia de la LMA.
• Este enfoque permite apuntar a los genes esenciales de supervivencia de la leucemia, minimizando el escape inmune.
• La tecnología es prometedora para el tratamiento de la LMA recidivante/refractaria y el desarrollo de regímenes de acondicionamiento más seguros y no genotóxicos.