Desarrollo de LB244, un antagonista de STING irreversible

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• La bioquímica
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La vía de la cGMP-AMP sintasa (cGAS) - estimulador de los genes de interferón (STING) es crucial para la detección del ADNcytosólico y el inicio de respuestas inflamatorias.
• La señalización desregulada de STING está implicada en enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias, incluida la ELA, el lupus, el síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) y la vasculopatía asociada a STING con inicio en la infancia (SAVI).

Objetivo del estudio:

• Desarrollar nuevos inhibidores de STING con una potencia mejorada y una selectividad en todo el proteoma en comparación con los compuestos previamente identificados.
• Evaluar el potencial terapéutico de estos nuevos inhibidores en modelos preclínicos.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis de análogos de inhibidores de STING basados en BB-Cl-amidina.
• Pruebas bioquímicas in vitro para determinar la potencia y la selectividad proteomática.
• Estudios de eficacia in vivo para evaluar los efectos terapéuticos.

Principales resultados:

• LB244 demostró potencia nanomolar en la inhibición de la señalización STING.
• LB244 exhibió una selectividad significativamente mejorada en todo el proteoma.
• LB244 mostró una eficacia in vivo comparable a la de la BB-Cl-amidina.

Conclusiones:

• LB244 representa un inhibidor de STING potente y selectivo.
• El andamio químico identificado es prometedor para el desarrollo de terapias para enfermedades inflamatorias dependientes de STING.
• Un mayor desarrollo de LB244 y compuestos relacionados podría conducir a nuevos tratamientos para enfermedades impulsadas por la activación aberrante de STING.