Explorando el paisaje diverso de péptidos que contienen biarylo generados por las macrociclasas del citocromo P450

Área de la Ciencia:

• La bioquímica
• Biosíntesis de productos naturales
• Enzimología

Sus antecedentes:

• Las enzimas del citocromo P450 (P450s) son cruciales para las reacciones de acoplamiento cruzado oxidativo en la biosíntesis de productos naturales.
• Las P450 forman enlaces macrocíclicos biarílicos en péptidos específicos sintetizados por ribosoma y modificados post-traducionalmente (RiPP).
• La diversidad química de los RiPP macrocíclicos que contienen biarilo es en gran medida inexplorada.

Objetivo del estudio:

• Investigar la capacidad de los P450 para generar diversos enlaces biarílicos en los RiPP, denominados "ciptidos".
• Descubrir nuevas macrociclas P450 y los péptidos que contienen biaryl que producen.
• Para explorar el espacio químico más amplio de péptidos que contienen biarilo en genomas bacterianos.

Principales métodos:

• Minería del genoma para las macrociclasas P450 utilizando homología.
• Coexpresión heteróloga de las P450 y los péptidos precursores en Escherichia coli.
• Determinación de la estructura por RMN de nuevos péptidos que contienen biarilo y caracterización bioquímica de los P450.

Principales resultados:

• Se identificaron 19 nuevos grupos de grupos de genes biosintéticos homólogos (BGC) que codifican las macrociclasas P450.
• Se han determinado las estructuras de tres nuevos péptidos que contienen biarilo: roseovertina (1), rubrina (2) y lapparbina (3).
• Se han confirmado tres enlaces de biarilo sin precedentes: Trp C-7'-a-His N-τ en 1, Trp C-7'-a-Tyr C-6 en 2, y Tyr C-6-a-Trp N-1' en 3. Algunos P450 mostraron una especificidad relajada del sustrato.

Conclusiones:

• Las P450 pueden generar diversos enlaces biarílicos en las RiPP, expandiendo significativamente la diversidad química conocida de los ciptidos.
• El descubrimiento de nuevos P450 y enlaces biarílicos únicos destaca su papel evolutivo en la creación de estructuras pépticas complejas.
• Este trabajo abre caminos para explorar una gama más amplia de péptidos que contienen biarilo codificados en genomas bacterianos.