Las rupturas de doble hebra del ADN neuronal conducen a variaciones estructurales del genoma y a la interrupción del...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genética
• Biología molecular

Sus antecedentes:

• Las rupturas persistentes de doble cadena de ADN (DSB) son características patológicas tempranas en enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA).
• Los DSB pueden comprometer la integridad del genoma neuronal, contribuyendo a la progresión de la enfermedad.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de los DSB en la estabilidad del genoma y la organización de las neuronas durante la neurodegeneración.
• Identificar las alteraciones genómicas específicas y las vías celulares afectadas por los DSB en la EA y en un modelo de ratón.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq) en la corteza prefrontal humana después de la muerte.
• Análisis de las fusiones de genes de mosaico somático y las variaciones estructurales en las neuronas.
• Examen de la organización tridimensional del genoma y los niveles de cohesión en un modelo de ratón CK-p25.

Principales resultados:

• Las neuronas excitadoras en los cerebros de AD mostraron enriquecimiento de las fusiones de genes de mosaico somático, particularmente aquellas con reparación de daños en el ADN y firmas de senescencia.
• Las variaciones del genoma somático y las fusiones de genes se elevaron en las neuronas con DSB en el modelo de ratón CK-p25.
• Las neuronas con DSBs exhibieron un aumento de la cohesión y la organización del genoma 3D interrumpida, correlacionándose con la expresión génica alterada.

Conclusiones:

• Los DSB en las neuronas conducen a una interrupción significativa de la estabilidad del genoma y la organización del genoma en 3D.
• Estas alteraciones genómicas son pasos patológicos en la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.
• Los hallazgos destacan el papel de la integridad del genoma comprometida en la disfunción neuronal en la EA.