La disección epigenómica de la enfermedad de Alzheimer identifica las variantes causales y revela la erosión del...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia
• La genómica
• La epigenética

Sus antecedentes:

• Se han identificado docenas de loci no codificantes asociados con el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA).
• Los mecanismos precisos y los circuitos reguladores transcripcionales subyacentes al riesgo de EA siguen siendo poco conocidos.

Objetivo del estudio:

• Construir un mapa completo del reguloma cerebral, detallando los perfiles epigenómicos, los reguladores transcripcionales y las redes reguladoras específicas del tipo de célula.
• Identificar y priorizar los circuitos reguladores de las variantes de la enfermedad de Alzheimer.

Principales métodos:

• Perfil de paisajes epigenómicos y transcriptómicos de 850.000 núcleos en 92 individuos (con y sin AD).
• Desarrollo de nuevos métodos para la integración de datos multimodales y la detección de módulos regulatorios mediante el enlace de pico a gen.
• Identificación de los loci ATAC-QTL específicos del tipo de célula y su integración con los enlaces de pico a gen.

Principales resultados:

• Los loci de riesgo de la enfermedad de Alzheimer (EA) están significativamente enriquecidos con potenciadores microgliales y asociados con factores de transcripción específicos (SPI1, ELF2, RUNX1).
• Se detectaron 9.628 loci ATAC-QTL específicos del tipo de célula y se les dio prioridad a los circuitos reguladores de la variante de AD.
• Se observó una accesibilidad diferencial del módulo regulador en la glia (AD tardía) y en las neuronas (AD temprana).
• Los cerebros de AD en etapa tardía mostraron una desregulación global del epigenoma, lo que indica una erosión del epigenoma y la pérdida de la identidad celular.

Conclusiones:

• El estudio proporciona un mapa detallado del reguloma cerebral, destacando el papel de los potenciadores microgliales y los factores de transcripción específicos en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).
• La desregulación epigenómica y la pérdida de identidad celular son características prominentes de la enfermedad de Alzheimer en etapa tardía (EA).
• Comprender los circuitos reguladores específicos del tipo de célula es crucial para descifrar los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer (EA).