El inhibidor PTPN2/PTPN1 ABBV-CLS-484 desata una potente inmunidad antitumoral

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• En el campo de la oncología
• Farmacología

Sus antecedentes:

• Las inmunoterapias actuales contra el cáncer como el bloqueo del punto de control inmune son efectivas solo para algunos pacientes, lo que requiere nuevas estrategias terapéuticas.
• Las proteínas tirosina fosfatasas PTPN2 y PTPN1 son reguladores clave de la inflamación y su inhibición promueve la inmunidad antitumoral.
• Dirigirse al sitio activo de las fosfatasas ha sido históricamente un desafío debido a su naturaleza como objetivos farmacológicos.

Objetivo del estudio:

• Descubrir y caracterizar ABBV-CLS-484 (AC484), un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas, biodisponible por vía oral, dirigido a los sitios activos de PTPN2 y PTPN1.
• Evaluar la eficacia de AC484 como monoterapia en modelos de cáncer preclínicos resistentes a las inmunoterapias existentes.
• Aclarar los mecanismos por los que AC484 mejora la inmunidad antitumoral, centrándose en la función de las células inmunes y el microambiente tumoral.

Principales métodos:

• Descubrimiento y caracterización de AC484, un potente inhibidor del sitio activo de PTPN2 y PTPN1.
• Estudios in vitro que evalúan el efecto de AC484 en la respuesta al interferón y la activación de las células inmunes.
• Evaluación in vivo de la monoterapia con AC484 en modelos de ratón con cáncer resistente al bloqueo de PD-1.

Principales resultados:

• El tratamiento con AC484 amplificó la respuesta in vitro al interferón y promovió la activación y la función de las células inmunes.
• La monoterapia con AC484 demostró una potente inmunidad antitumoral en modelos de ratón resistentes al bloqueo de PD-1.
• Se demostró que AC484 inflama el microambiente tumoral, mejora la función de las células T asesinas naturales y CD8+ a través de la señalización JAK-STAT y reduce la disfunción de las células T.

Conclusiones:

• AC484 es un inhibidor del sitio activo PTPN2/PTPN1 de primera en su clase, biodisponible por vía oral, con actividad antitumoral significativa.
• La inhibición de PTPN2 y PTPN1 representa una nueva estrategia prometedora para la inmunoterapia del cáncer, que podría superar la resistencia a los tratamientos actuales.
• AC484 es el primer inhibidor activo de la fosfatasa en entrar en ensayos clínicos para la inmunoterapia del cáncer, lo que sugiere una nueva clase de terapias dirigidas a los reguladores inmunes intracelulares.